近年來(lái)，乙型肝炎病毒學(xué)和免疫學(xué)的研究水平得到了很大提高，本報(bào)《消化·肝病周刊》特別邀請(qǐng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院感染科陸志檬教授擔(dān)任特約主任編委，由國(guó)內(nèi)專家撰稿，向讀者系統(tǒng)介紹HBV病毒學(xué)和免疫學(xué)診斷進(jìn)展。2009 年5 月21 日D2～D3 版介紹了HBV DNA 檢測(cè)、HBeAg 陰性相關(guān)乙肝病毒突變檢測(cè)，6月4日D2～D3 版介紹HBV 共價(jià)閉合環(huán)狀DNA （cccDNA） 檢測(cè)及HBeAg 定量檢測(cè)，6月18日D4版介紹了HBV耐藥相關(guān)的變異與監(jiān)測(cè)，8月13日D4介紹了HBV基因型及其臨床意義?，F(xiàn)于本版介紹 乙肝表面抗原（HBsAg）定量檢測(cè)及其臨床意義。

　　HBsAg的定量檢測(cè)是目前監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)抗乙肝病毒治療后應(yīng)答的新工具，結(jié)合HBV DNA及乙肝病毒e抗原（HBeAg）的陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換，我們能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的近期和遠(yuǎn)期抗病毒治療的療效。因此，該檢測(cè)已在臨床上得以廣泛開展，特別是被用于判定抗病毒治療療效，以及根據(jù)早期下降的速度和幅度來(lái)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效及決定療程上。

　　但是，由于其在臨床上應(yīng)用的時(shí)間較短，所觀察的病例還不夠多，未來(lái)還需要對(duì)其臨床意義作進(jìn)一步深入研究。

　　關(guān)于HBsAg

　　HBsAg是乙型肝炎病毒S基因表達(dá)的一種病毒包膜蛋白質(zhì)，盡管其本身沒有傳染性，但由于它是HBV感染后最先出現(xiàn)在血清中的病毒抗原，而且其水平與組織中HBV 復(fù)制模板——cccDNA水平有一定的相關(guān)性，故具有非常重要的臨床意義。

　　有學(xué)者提出，HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清轉(zhuǎn)換是最接近治愈的乙肝治療目標(biāo)，這是因?yàn)镠BsAg陰轉(zhuǎn)或血清轉(zhuǎn)換是宿主實(shí)現(xiàn)免疫控制的標(biāo)志，它代表患者的HBV復(fù)制得到了持續(xù)地控制，肝組織的炎癥明顯減輕，疾病進(jìn)展減緩，肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯降低。

　　今年年初頒布的歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）慢性乙型肝炎臨床治療指南提出，慢性乙型肝炎理想的治療終點(diǎn)是，無(wú)論是HBeAg（+）還是HBeAg（-）的慢性乙型肝炎，經(jīng)過(guò)有效的抗病毒治療出現(xiàn)持續(xù)的HBsAg消失伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對(duì)于代償性肝病來(lái)說(shuō)，無(wú)論應(yīng)用哪種抗病毒藥物，達(dá)到此終點(diǎn)即可停止治療。

　　因此，HBsAg的檢測(cè)無(wú)論是在HBV感染的診斷方面，還是在抗病毒治療的療效監(jiān)測(cè)方面都有重要意義。值得關(guān)注的是，有研究顯示，HBsAg的定量檢測(cè)在抗病毒治療療效的判定上更精確，同時(shí)可以根據(jù)HBsAg的下降速度及幅度來(lái)確定療程及治療終點(diǎn)。

　　HBsAg定量檢測(cè)方法

　　HBsAg的檢測(cè)最初主要是通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）的方法，如結(jié)果為陽(yáng)性，則代表存在HBV感染，該方法主要用于對(duì)感染者的診斷。

　　近年來(lái)，隨著抗病毒藥物的不斷問(wèn)世，以及抗病毒藥物療效與乙肝病毒及其血清標(biāo)志物水平之間關(guān)系的相關(guān)研究不斷深入，單純HBsAg定性檢測(cè)在療效的監(jiān)測(cè)，特別是根據(jù)其早期變化對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行預(yù)測(cè)方面，顯得越來(lái)越難以滿足要求。而且，很多學(xué)者對(duì)一些新藥上市注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg的定量檢測(cè)在抗病毒治療療效的監(jiān)測(cè)方面確有非常重要的意義。因此，HBsAg的定量檢測(cè)就顯得十分重要。

　　要想完成HBsAg定量檢測(cè)，必須滿足以下條件：① 采用自動(dòng)分析系統(tǒng)，② 有可溯源的標(biāo)準(zhǔn)品，③ 測(cè)定結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品之間有線性關(guān)系。

　　目前在臨床上普遍應(yīng)用、并且有商品化試劑盒的HBsAg定量檢驗(yàn)系統(tǒng)主要包括羅氏公司的Elecsys Ⅱ和雅培公司Architect系統(tǒng)。在我國(guó)臨床上廣泛應(yīng)用的主要是Architect HBsAg定量法，它的檢測(cè)范圍是0～250 IU/ml，如果樣本值>250 IU/ml，則需要對(duì)標(biāo)本進(jìn)行稀釋，通過(guò)稀釋系數(shù)可自動(dòng)計(jì)算稀釋前樣本的濃度。而Elecsys Ⅱ方法定量檢測(cè)HBsAg的特異性和敏感性均較高，線性范圍更大，同時(shí)通過(guò)雙重表位捕捉模式，還可檢測(cè)所有已知的HBsAg變異位點(diǎn)。

　　HBsAg定量檢測(cè)的臨床意義

　　HBsAg與肝組織中cccDNA水平呈正相關(guān)

　　我國(guó)香港學(xué)者陳力元等研究顯示，HBsAg水平可反映患者肝組織中cccDNA水平，患者接受有效抗病毒治療后，當(dāng)血清中HBsAg迅速下降或陰轉(zhuǎn)時(shí)，肝組織中cccDNA水平也會(huì)明顯下降，甚至檢測(cè)不到。我們對(duì)29例無(wú)癥狀HBV攜帶者的研究也顯示，其血清中HBsAg水平與肝組織中cccDNA水平成正相關(guān)。

　　HBsAg下降速度和幅度可預(yù)測(cè)抗病毒治療的長(zhǎng)期療效

　　慢性乙型肝炎患者經(jīng)過(guò)抗病毒治療，其HBsAg下降速度和幅度是不同的。HBsAg水平下降速度快、幅度大表示其治療效果好，同時(shí)還可據(jù)此預(yù)測(cè)患者的持久應(yīng)答以及長(zhǎng)期隨訪時(shí)HBsAg的清除率。

　　聚乙二醇干擾素（Peg IFN） α-2a治療乙肝患者的研究結(jié)果顯示，治療12周時(shí)HBsAg定量<1500 IU/ml的患者（約占治療人群的32%），治療結(jié)束停藥1年時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可高達(dá)51%（66/129例），治療12周時(shí)HBsAg定量處于1500～20000 IU/ml的患者（約占治療人群的52%），停藥1年時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率也能達(dá)到32%（53/166例），與之相反，如果治療12周后患者的HBsAg定量仍>20000 IU/ml（約占治療人群的16%），則治療結(jié)束停藥1年時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅為19%（8/43例）。

　　此外，研究還發(fā)現(xiàn)，患者治療后HBsAg下降速度和幅度還與其長(zhǎng)期清除率有關(guān)。在治療24周HBsAg<1500 IU/ml且同時(shí)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者中，有20%可獲得HBsAg清除。因此，HBsAg定量可以用于指導(dǎo)治療。而且，治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平越低，停藥后隨訪的HBsAg清除率越高。

　　布魯內(nèi)托（Brunetto）研究顯示，無(wú)論是HBeAg（+）還是HBeAg（-）的慢性乙肝患者，在接受干擾素治療48周后，若其HBsAg定量<10 IU/ml（占12%，23/194例），則停藥隨訪3年的HBsAg消失率可達(dá)52%（12/23例）；與之相反，如果HBsAg定量結(jié)果>10 IU/ml（占88%，171/194例），隨訪3年，僅有2%（4/174例）的患者出現(xiàn)HBsAg消失。同樣，治療48周時(shí)HBsAg下降>2 log的患者， 隨訪3年，HBsAg消失率高達(dá)42%；下降<2 log患者中，僅有3%的HBsAg消失。因此，在治療結(jié)束時(shí)，對(duì)于那些HBV DNA 陰轉(zhuǎn)并出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者，如果HBsAg水平下降不明顯，可考慮延長(zhǎng)療程，以進(jìn)一步提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。

　　對(duì)于核苷（酸）類似物治療，也可得出同樣的結(jié)果。在今年EASL年會(huì)上，有學(xué)者報(bào)告，對(duì)替比夫定治療有應(yīng)答的患者，特別是HBsAg快速下降的患者，連續(xù)治療3年，HBsAg的陰轉(zhuǎn)率可達(dá)26%.

　　治療中HBsAg水平可區(qū)分持續(xù)應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者

　　抗HBV治療后，盡管HBV DNA已檢測(cè)不到，甚至已發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，但仍有部分患者停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，臨床上急需一個(gè)比較可靠的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)停藥后患者的復(fù)發(fā)。穆卡瑞（Moucari）的研究顯示，干擾素抗病毒治療過(guò)程中，與HBsAg持續(xù)高水平的患者相比，HBsAg水平持續(xù)下降患者，在治療1年停藥隨訪中復(fù)發(fā)比例明顯較低。

　　因此，在未來(lái)的治療中，不但在治療過(guò)程中要監(jiān)測(cè)HBsAg的定量水平，在治療結(jié)束后還應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者。