第十二章　孢子蟲(chóng)

　　孢子蟲(chóng)隸屬于頂復(fù)門(mén)（Phylum　Apicomplex）的孢子綱（Class Sporozoa）。全為寄生性。細(xì)胞內(nèi)寄生階段一般無(wú)運(yùn)動(dòng)細(xì)胞器，如有偽足則是攝食作用。生殖方式包括無(wú)性和有性?xún)深?lèi)。無(wú)性生殖有裂體增殖（schizogony）產(chǎn)生裂殖子，以及孢子增殖（sporogony）產(chǎn)生具感染性的子孢子（sporozoite）；有性生殖是通過(guò)雌雄配子結(jié)合進(jìn)行的配子生殖（gametogony）。以上兩種生殖方式或可在一個(gè)宿主或分別在兩個(gè)宿主體內(nèi)完成，有或無(wú)宿主更換。

　　第一節(jié)　瘧原蟲(chóng)

　　瘧原蟲(chóng)（malaria　parasite）寄生于人及多種哺乳動(dòng)物，少數(shù)寄生于鳥(niǎo)類(lèi)和爬行類(lèi)動(dòng)物，目前已知有130余種。瘧原蟲(chóng)有嚴(yán)格的宿主選擇性，僅極少數(shù)的種類(lèi)可寄生在親緣相近的宿主。

　　瘧原蟲(chóng)是人體瘧疾的病原體。遠(yuǎn)在公元前10～11世紀(jì)的商殷時(shí)代，甲骨刻辭中就有了象形“瘧”的文字，表明3千多年前，我國(guó)已認(rèn)識(shí)瘧疾的癥狀。在隋代《諸病源候論》所述，及以后國(guó)內(nèi)外某些醫(yī)學(xué)家均認(rèn)為瘧疾是由于遇到一種惡濁的氣體，稱(chēng)之為“瘴氣”所引起的。直至1880年法國(guó)人Laveran才在瘧疾病人血液中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)而認(rèn)為是其病原體。瘧疾是一種嚴(yán)重危害人體健康的寄生蟲(chóng)病，全世界約二分之一人口受威脅。我國(guó)建國(guó)前瘧疾流行狼狽猖獗，建國(guó)初期稱(chēng)為五大寄生蟲(chóng)病之一。目前大部分地區(qū)疫情被控制或明顯下降，但消滅瘧疾的任務(wù)仍很艱巨。

　　寄生于人體的瘧原蟲(chóng)共有四種，即間日瘧原蟲(chóng)[Plasmodium vivax （Grassi　and　Feletti，1890　Labb‘e，1899）]，三日瘧原蟲(chóng)[P.malariae（Laveran，1881　Grassi　and　Fetti，1890]，惡性瘧原蟲(chóng)[P.falciparum（Welch，1897）Schaudinn，1902]和卵形瘧原蟲(chóng)[P.Ovale（Graig，1900）Stephens，1922].在我國(guó)主要是間日瘧原蟲(chóng)和惡性瘧原蟲(chóng)；其他二種少見(jiàn)，近年偶見(jiàn)國(guó)外輸入的一些病例。

　　形態(tài)與生活史

　　人體瘧原蟲(chóng)的生活史，都需要人和雌性按蚊做宿主，并經(jīng)歷了無(wú)性生殖和有性生殖兩個(gè)世代的交替。

　　人體四種瘧原蟲(chóng)的生活史基本相同。現(xiàn)以間日瘧原蟲(chóng)生活史為例（圖12－1）敘述如下：

　　1.在人體內(nèi)發(fā)育　瘧原蟲(chóng)在人體內(nèi)先后經(jīng)在肝細(xì)胞和紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育。在肝細(xì)胞內(nèi)為裂體增殖，稱(chēng)紅細(xì)胞外期（紅外期）；在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育包括紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖期（紅內(nèi)期）和配子體形成的有性期開(kāi)始。

圖12-1 間日瘧原蟲(chóng)生活史

　?、偶t細(xì)胞外期（exo-erythrocytic，stage）：蚊唾腺內(nèi)含有瘧原蟲(chóng)子孢子的雌性按蚊刺吸人血時(shí)，子孢子隨蚊的唾液進(jìn)入人體，約30分鐘孢子侵入肝細(xì)胞。子孢子入侵肝細(xì)胞是由于子孢子表面有一種蛋白（環(huán)子孢子蛋白，CSP）能與肝細(xì)胞表面的瘧原蟲(chóng)受體相結(jié)合，使兩者接觸。然后，子孢子釋放由棒狀體內(nèi)貯存的分泌物，作用于接觸的肝細(xì)胞膜，而主動(dòng)侵入肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞內(nèi)，蟲(chóng)體中部呈球狀突出，前后端收縮，呈圓形，轉(zhuǎn)變?yōu)樽甜B(yǎng)體（trophozoite）。以后，核開(kāi)始分裂，進(jìn)行裂體增殖，形成裂殖體（schizont）。裂殖體逐漸長(zhǎng)大，反復(fù)進(jìn)行核分裂，至一定程度胞質(zhì)也分裂，分別包繞核，形成許多裂殖子（merozoite），即為成熟裂殖體（mature 　schizont）。感染第七天的間日瘧原蟲(chóng)的成熟裂殖體，直徑約42μm，胞質(zhì)內(nèi)有空泡，內(nèi)含裂殖子約12000個(gè)。裂殖子圓形或橢圓形，大小為0.3～0.7μm，由核和少量的胞質(zhì)組成。當(dāng)裂殖體發(fā)育成熟后，被寄生的肝細(xì)胞破裂，裂殖子散出，進(jìn)入血竇，一部分裂殖子被吞噬細(xì)胞吞噬而消失，一部分則侵入紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育。

　　Lysenko等援引Moshkovsky（1973）的學(xué)說(shuō)提出，間日瘧原蟲(chóng)的子孢子在進(jìn)入肝細(xì)胞后，在發(fā)育繁殖的速度上可能是多態(tài)的（polymorphism），即有發(fā)育快的，稱(chēng)速發(fā)型子孢子（tachysporozoites，TS）；和發(fā)育慢的，稱(chēng)為遲發(fā)型子孢子（bradysporozoites，BS）。Krotoski（1980，1982）通過(guò)對(duì)食蟹猴瘧原蟲(chóng)（P.cynomolgi 　bastianellii）的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其子孢子接種猴后3～5天，在肝細(xì)胞內(nèi)原蟲(chóng)直徑為4μm，第7天達(dá)5μm，但此后直至感染后105天其大小仍無(wú)改變。提出該種瘧原蟲(chóng)子孢子有兩個(gè)類(lèi)型，一是進(jìn)入肝細(xì)胞后迅速發(fā)育繁殖，產(chǎn)生許多裂殖子，在感染后7～8天侵入血流，進(jìn)行紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育；另一型進(jìn)入肝細(xì)胞后發(fā)育慢，經(jīng)不同時(shí)間的休眠期，然后被激活，發(fā)育為裂殖體并繼續(xù)分裂為裂殖子，再進(jìn)入血流。作者將后者，經(jīng)休眠期的瘧原蟲(chóng)稱(chēng)之為休眠子（hypnozoite）。以后進(jìn)一步證實(shí)間日瘧原蟲(chóng)也有休眠期，并認(rèn)為休眠子與瘧疾復(fù)發(fā)有關(guān)系。

　　⑵紅細(xì)胞內(nèi)期（erythrocytic　stage）：由肝細(xì)胞釋放出的紅細(xì)胞外期裂殖侵入紅細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行裂體增殖，稱(chēng)為紅細(xì)胞內(nèi)期（紅內(nèi)期）。包括滋養(yǎng)體和裂殖體兩個(gè)階段。瘧原蟲(chóng)經(jīng)Giemsa染劑或Wright染劑染色，光學(xué)顯微鏡觀察，核為紫紅色或紅色，胞質(zhì)為藍(lán)色，瘧色素不著色，仍呈棕褐色（彩圖1）。

　　1）滋養(yǎng)體（trophozoite）：是瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞內(nèi)攝取營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育的階段。當(dāng)裂殖子侵入紅細(xì)胞后，蟲(chóng)體胞質(zhì)較少，中間出現(xiàn)大空泡，胞質(zhì)呈環(huán)狀，細(xì)胞核位于蟲(chóng)體一側(cè)，頗似戒指的寶石。因此，早期滋養(yǎng)體又稱(chēng)為環(huán)狀體（ring　form）。環(huán)狀體繼續(xù)發(fā)育，長(zhǎng)大。間日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)約經(jīng)8～10小時(shí)，惡性瘧原蟲(chóng)約經(jīng)10小時(shí)，三日瘧原蟲(chóng)約經(jīng)24小時(shí)，蟲(chóng)體增大，伸出偽足，為運(yùn)動(dòng)細(xì)胞器，同時(shí)胞質(zhì)中出現(xiàn)少量瘧色素（malarial pigment）；隨著蟲(chóng)體繼續(xù)發(fā)育，瘧色素增多，偽足活動(dòng)增加，出現(xiàn)多種形態(tài)，蟲(chóng)體有1或2～3個(gè)空泡。受染的紅細(xì)胞脹大可達(dá)1倍，顏色變淡，并出現(xiàn)能染成淡紅色的小點(diǎn)，稱(chēng)薛氏小點(diǎn)（Schüffner‘s dots）。惡性瘧原蟲(chóng)的早期滋養(yǎng)體在外周血液中經(jīng)十幾小時(shí)的發(fā)育，逐漸隱匿于各種器官組織的毛細(xì)血管中，繼續(xù)發(fā)育成滋養(yǎng)體。

　　2）裂殖體（schizont）：約經(jīng)40小時(shí)，間日瘧原蟲(chóng)晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟，蟲(chóng)體變圓，胞質(zhì)內(nèi)空泡消失，核開(kāi)始分裂，稱(chēng)未成熟裂殖體（immature  schizont）。之后核繼續(xù)分裂，胞質(zhì)隨之分裂，瘧色素漸趨集中。最后，分裂的每一小部分胞質(zhì)包繞一個(gè)胞核，形成裂殖子。這時(shí)含有裂殖子的蟲(chóng)體稱(chēng)為成熟裂殖體。間日瘧原蟲(chóng)的成熟裂殖體常充滿(mǎn)于被寄生的紅細(xì)胞，最近形成12～24個(gè)裂殖子。裂殖子長(zhǎng)約1.5μm，寬約1μm.在紅細(xì)胞受染后48小時(shí)左右，形成成熟裂殖體。此時(shí)紅細(xì)胞出現(xiàn)泡狀隆起，脹大而失去其雙凹面形狀。由于裂殖子的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，裂殖子逸出進(jìn)入血漿。從紅細(xì)胞釋出裂殖子的全過(guò)程約需1分鐘。在血液中的裂殖子，一部分被吞噬細(xì)胞吞噬，一部分侵入健康的紅細(xì)胞，重復(fù)裂體增殖過(guò)程。

　　⑶配子體形成：瘧原蟲(chóng)經(jīng)過(guò)幾次紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖，部分裂殖子在紅細(xì)胞內(nèi)不再進(jìn)行裂體增殖，而發(fā)育為雌性配子體（female 　gametocyte，即macrogamete　cyte）或雄性配子體（male　gametocyte，即microgametocyte），這是瘧原蟲(chóng)有性生殖的開(kāi)始。間日瘧原蟲(chóng)配子體呈圓形或橢圓形，瘧色素均勻分布于蟲(chóng)體內(nèi)，核1個(gè)。雌性配子體胞質(zhì)致密，色深藍(lán)，蟲(chóng)體較大，占滿(mǎn)脹大的紅細(xì)胞；核稍小，深紅色，多位于蟲(chóng)體一側(cè)。雄性配子體胞質(zhì)淺藍(lán)而略帶紅色；核較大，淡紅色，多位于蟲(chóng)體的中央。成熟的雌雄配子體如被適宜的按蚊隨同血液吸入蚊胃后，即可繼續(xù)發(fā)育。否則經(jīng)一定時(shí)間后即變性，而被吞噬細(xì)胞吞噬。

　　四種瘧原蟲(chóng)寄生的紅細(xì)胞時(shí)期不同。間日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)主要寄生于網(wǎng)織紅細(xì)胞，三日瘧原蟲(chóng)多寄生于較衰老的紅細(xì)胞，而惡性瘧原蟲(chóng)可寄生于各時(shí)期的紅細(xì)胞。配子體在人體末梢血液中開(kāi)始出現(xiàn)的時(shí)間也有差別。間日瘧原蟲(chóng)在裂體增殖期出現(xiàn)2～3天后可在末梢血液中查見(jiàn)到配子體，而惡性瘧原蟲(chóng)則在7～10天之后。

　　2.在蚊體內(nèi)發(fā)育　瘧原蟲(chóng)在蚊體內(nèi)發(fā)育包括在蚊胃腔內(nèi)進(jìn)行有性生殖，即配子生殖（gametogony）和在蚊胃壁進(jìn)行的無(wú)性生殖，即孢子增殖（sporogony）兩個(gè)階段。

　?、排渥由常寒?dāng)按蚊刺吸瘧疾患者血液時(shí)，瘧原蟲(chóng)隨血液進(jìn)入蚊胃后，僅雌、雄配子體能存活并繼續(xù)進(jìn)行配子生殖，而紅細(xì)胞內(nèi)期的各無(wú)性發(fā)育階段的瘧原蟲(chóng)均被消化。雌配子體逸出紅細(xì)胞外，發(fā)育為不活動(dòng)的圓形或橢圓形的雌配子（female 　gamete）或稱(chēng)大配子（macrogamete）；與此同時(shí)，雄配子體也在幾分鐘內(nèi)開(kāi)始核分裂為4～8塊，胞質(zhì)亦向外伸出成4～8條細(xì)絲，然后核分別進(jìn)入細(xì)絲內(nèi)，稱(chēng)為出絲現(xiàn)象，亦即雄配子形成（exflagellation），不久細(xì)絲脫離母體，在蚊胃腔中游動(dòng)，即雄配子（male 　gamete）或稱(chēng)小配子（microgamete）。約在1～2小時(shí)，雌、雄配子受精，形成圓球形的合子（zygote）。合子最早在數(shù)小時(shí)后即開(kāi)始變?yōu)殚L(zhǎng)形的香蕉狀的能活動(dòng)的動(dòng)合子（ookinete）。約在12～24小時(shí)，成熟動(dòng)合子可從蚊胃壁上皮細(xì)胞或穿過(guò)上皮細(xì)胞，停留在蚊胃彈性纖維膜（基底膜）下，在此處蟲(chóng)體變圓并分泌囊壁形成球形的卵囊（oocyst）。

　　⑵孢子增殖：卵囊形成后即進(jìn)入孢子增殖階段，卵囊逐漸長(zhǎng)大并向蚊胃壁外突出在卵囊形成2～3天，其核開(kāi)始分裂。核反復(fù)分裂，隨后胞質(zhì)也分裂，部分胞質(zhì)與部分分裂的核形成了成孢子細(xì)胞（sporoblast），子孢子芽從成孢子細(xì)胞表面長(zhǎng)出（圖12－2）。約經(jīng)8～10天，脫離成孢子細(xì)胞體，形成子孢子（sporozoite），并游離于卵囊內(nèi)。此時(shí)為成熟卵囊，其直徑約50～60μm.一個(gè)卵囊內(nèi)可含有1000～10000個(gè)子孢子。子孢子呈梭形，長(zhǎng)約10～15μm，寬約1μm.子孢子可能主動(dòng)地從卵囊壁鉆出或因卵囊破裂后散出而進(jìn)入蚊血腔。子孢子可隨蚊血淋巴鉆入蚊體各組織。到達(dá)蚊唾腺內(nèi)的子孢子才具有傳染性。在子孢子進(jìn)入蚊唾腺管后，當(dāng)雌蚊再度刺吸人血時(shí)，便可隨唾液進(jìn)入人體。

圖12－2惡性瘧原蟲(chóng)卵囊與成孢子細(xì)胞

表12－1　4種瘧原蟲(chóng)發(fā)育過(guò)程比較

　　瘧原蟲(chóng)在蚊體內(nèi)發(fā)育受多種因素的影響，如配子體的數(shù)量和活性，外界的溫度、濕度，以及人體的免疫反應(yīng)對(duì)配子體的作用等。此外，蚊媒的易感性也有密切關(guān)系，如我國(guó)中華按蚊對(duì)間日瘧原蟲(chóng)的易感性比惡性瘧原蟲(chóng)高。

表12－2　4種瘧原蟲(chóng)形態(tài)的鑒別

　　超微結(jié)構(gòu)

　　迄今瘧原蟲(chóng)與其各發(fā)育階段及瘧原蟲(chóng)入侵宿主紅細(xì)胞的全過(guò)程，均已作較詳細(xì)地研究。各種瘧原蟲(chóng)的超微結(jié)構(gòu)基本相似，現(xiàn)僅簡(jiǎn)要介紹瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖子及其入侵紅細(xì)胞的過(guò)程。

　　1.裂殖子（圖12－3）瘧原蟲(chóng)裂殖子通常呈圓形或梨形。蟲(chóng)體前端突出，形似截圓錐體稱(chēng)為頂突（apical 　prominence），蟲(chóng)體外被表膜復(fù)合膜，體內(nèi)具一個(gè)胞核及一些細(xì)胞器。

　?、疟砟?fù)合膜（pellicular　complex）：由外膜、內(nèi)膜和微管（microtube）組成。外膜薄，即質(zhì)膜。內(nèi)膜較厚呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，蟲(chóng)體除頂突和細(xì)胞口外，均為內(nèi)膜所覆蓋。內(nèi)膜的內(nèi)面緊貼著一層微管，系發(fā)自頂突基部的極環(huán)，放射狀向蟲(chóng)體后方延伸，有些微管止于蟲(chóng)體中部，有些則達(dá)蟲(chóng)體后端。內(nèi)膜和微管的功能，可能是支持蟲(chóng)體，并使蟲(chóng)體有一定形狀；微管可能與蟲(chóng)體運(yùn)動(dòng)有關(guān)。裂殖子的體表尚有一層細(xì)胞被或稱(chēng)表被（surface 　coat），是由“T”形或“丫”形微毛按一定的間隔垂直地排列在蟲(chóng)體外膜上面而成，是外膜的一部分，具有抗原性。

　?、萍?xì)胞器：包括有頂突及極環(huán)（polar　rings）、頂凹（apical 　pit）、棒狀體（rhoptry）、微線(xiàn)體（microneme）、線(xiàn)粒體（mitochondrion）、微球體（microspheres）、球形體（spherical 　body）、核蛋白體（ribosome）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoreticulum）、高爾基體（Godgi 　body）和多膜體（multilamellate　body）及細(xì)胞口（cytostome）等。極環(huán)為外膜皺折增厚而成，有2～3環(huán)，可能有助于保持頂突的形狀。頂凹由頂突的頂端中央內(nèi)褶形成，可能在裂殖子入侵時(shí)起吸附紅細(xì)胞的作用。棒狀體一對(duì)，其前端尖細(xì)，似有小孔與頂凹相通，微線(xiàn)體有小管通向前端，當(dāng)裂殖子侵入紅細(xì)胞后兩者消失，因此認(rèn)為它們?cè)诹阎匙尤肭旨t細(xì)胞中起重要作用。在有些瘧原蟲(chóng)，如惡性瘧原蟲(chóng)的棒狀體和微線(xiàn)體中發(fā)現(xiàn)大量富含組氨酸的蛋白質(zhì)，這種物質(zhì)能使紅細(xì)胞凝集并增加紅細(xì)胞滲透性，使紅細(xì)胞膜內(nèi)陷，有利于裂殖子進(jìn)入紅細(xì)胞。微球體在裂殖子入侵的后期，對(duì)含蟲(chóng)空泡（parasitophorous  vacuole）起擴(kuò)展作用。球形體與線(xiàn)粒體的關(guān)系密切，可能是能量?jī)?chǔ)藏器。細(xì)胞口在裂殖子并無(wú)作用，但在滋養(yǎng)體期則為蟲(chóng)體的攝食器官。

　　⑶胞核：裂殖子的核位于蟲(chóng)體后半部，呈圓形，核膜由雙層膜組成，其上有核孔。未見(jiàn)到核仁。

圖12－3　雞瘧原蟲(chóng)的裂殖子

　?。ú葾ikawa）

　　2.裂殖子入侵紅細(xì)胞的過(guò)程（圖12－4）　裂殖子入侵紅細(xì)胞的過(guò)程按以下順序進(jìn)行。

　?、帕阎匙诱掣郊t細(xì)胞表面：這種粘附是紅細(xì)胞表面受體與裂殖子表面配體的特異性結(jié)合，如間日瘧原蟲(chóng)的受體為紅細(xì)胞膜上的Duffy抗原（糖蛋白）。但裂殖子粘附紅細(xì)胞表面后，須重新定位，即使其頂突前端與紅細(xì)胞表面接觸，才能入侵紅細(xì)胞。

　?、萍t細(xì)胞變形：裂殖子頂端與紅細(xì)胞膜接觸，紅細(xì)胞的形狀迅速發(fā)生變化，10秒鐘后其形狀復(fù)原，推測(cè)可能是由于棒狀體和微線(xiàn)體釋放富含組氨酸蛋白質(zhì)，作用于胞膜使之發(fā)生凹陷。

　?、乔秩爰t細(xì)胞：裂殖子侵入紅細(xì)胞是在受體介導(dǎo)下完成。隨著裂殖子的推進(jìn)，紅細(xì)胞凹陷加深并擴(kuò)大，蟲(chóng)體逐漸為含蟲(chóng)空泡包裹。最后裂殖子完全進(jìn)入含蟲(chóng)空泡內(nèi)且不與紅細(xì)胞的胞質(zhì)直接接觸。裂殖子整個(gè)入侵過(guò)程約需20秒鐘。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　?、确饪冢寒?dāng)裂殖子進(jìn)入含蟲(chóng)空泡后，紅細(xì)胞又發(fā)生變形，約10～15分鐘后，裂殖子靜止，紅細(xì)胞逐漸將入口封閉，恢復(fù)正常狀態(tài)。在入侵過(guò)程中，裂殖子體表的細(xì)胞表被脫落于紅細(xì)胞外。

　　營(yíng)養(yǎng)代謝

　　瘧原蟲(chóng)可通過(guò)表膜的胞飲或吞噬方式攝取營(yíng)養(yǎng)；營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也可經(jīng)胞口進(jìn)入原蟲(chóng)體內(nèi)。紅細(xì)胞內(nèi)寄生的瘧原蟲(chóng)，其營(yíng)養(yǎng)代謝主要是從宿主紅細(xì)胞血紅蛋白和血漿中利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)獲得。

圖12－4　諾氏瘧原蟲(chóng)裂殖子侵入紅細(xì)胞的過(guò)程

　?。ú葿ennister）

　　1.葡萄糖代謝　葡萄糖是瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期主要的能量來(lái)源。瘧原蟲(chóng)的寄生使紅細(xì)胞膜發(fā)生變化，增強(qiáng)葡萄糖通過(guò)膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，或者除去某些抑制轉(zhuǎn)運(yùn)的因子，從而使瘧原蟲(chóng)可源源不斷地從宿主的血漿獲得葡萄糖以供代謝之用。葡萄糖通過(guò)酵解產(chǎn)生ATP供給瘧原蟲(chóng)的能量。葡萄糖酵解途徑主要見(jiàn)于瘧原蟲(chóng)的環(huán)狀體到晚期滋養(yǎng)體；其他代謝途徑還有磷酸戊糖途徑，6－磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）是磷酸戊糖途徑所需要的酶，所以受染瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)G6PD缺乏時(shí)，可影響瘧原蟲(chóng)分解葡萄糖，導(dǎo)致其發(fā)育障礙。

　　2.蛋白質(zhì)代謝　瘧原蟲(chóng)獲得游離氨基酸的來(lái)源主要是來(lái)自水解紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白；此外，還來(lái)自宿主的血漿和紅細(xì)胞內(nèi)的氨基酸庫(kù)。血紅蛋白從瘧朱蟲(chóng)胞口被吞入，由胞口基部長(zhǎng)出食物泡，胞口孔被膜封閉。血紅蛋白被食物泡內(nèi)的酸性肽鏈內(nèi)切酶（組織蛋白酶D）和氨基肽酶的協(xié)同作用，消化分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白在酶的作用下再分解為幾種氨基酸以供合成蟲(chóng)體本身的蛋白質(zhì)。血紅素最后形成一種復(fù)合物即瘧色素。瘧色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上，在紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖過(guò)程中，瘧色素逐漸融合成團(tuán)，隨著裂體增殖完成后被排入血流。肝細(xì)胞內(nèi)寄生的瘧原蟲(chóng)，由于肝細(xì)胞內(nèi)不含血紅蛋白，故不產(chǎn)生瘧色素。

　　3.核酸代謝　瘧原蟲(chóng)沒(méi)有從頭合成嘌呤的途徑，但依靠一個(gè)補(bǔ)救合成途徑以利用現(xiàn)成的嘌呤堿基和核苷。參與嘌呤補(bǔ)救途徑的酶有腺苷酸脫氫酶、嘌呤－核苷磷酸化酶等。

　　瘧原蟲(chóng)利用對(duì)氨基苯甲酸（PABA）和三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）經(jīng)某些酶的作用可合成二氫葉酸（DHF），DHF再被二氫葉酸還原酶還原成具有活性的輔酶　──四氫葉酸（THF）。THF在瘧原蟲(chóng)的多種生物合成途徑中都是很重要的輔助因子。如果宿主的食物中缺乏PABA，則影響THF的生成，其體內(nèi)寄生的瘧原蟲(chóng)的生長(zhǎng)繁殖發(fā)生障礙，感染因而被抑制。

　　4.脂類(lèi)代謝　瘧原蟲(chóng)無(wú)脂類(lèi)儲(chǔ)存，也不能合成脂肪酸與膽固醇，完全依賴(lài)于宿主提供，如從宿主血漿中獲得游離脂肪酸，血漿中的膽固

　　醇對(duì)維持瘧原蟲(chóng)及受染細(xì)胞的膜的完整性都具有重要作用。紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)所需的脂類(lèi)可由攝入的葡萄糖代謝的產(chǎn)物組成，其中主要為磷脂。被寄生的紅細(xì)胞，磷脂含量大大增高，晚期瘧原蟲(chóng)比早期瘧原蟲(chóng)含磷脂多，磷脂增多與瘧原蟲(chóng)膜的合成有關(guān)。

　　研究瘧原蟲(chóng)的營(yíng)養(yǎng)代謝，對(duì)抗瘧藥的篩選與使用有重要意義。如乙胺嘧啶是二氫葉酸還原酶抑制劑，可抑制四氫葉酸的合成，而影響瘧原蟲(chóng)嘧啶的合成，可影響瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖。

　　致病

　　瘧原蟲(chóng)生活史中致病階段是紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖期。紅細(xì)胞外期的瘧原蟲(chóng)對(duì)肝細(xì)胞雖有損害，但常無(wú)明顯臨床癥狀。紅細(xì)胞內(nèi)的裂體增殖可引起周期性寒熱發(fā)作，稱(chēng)瘧疾發(fā)作。若干次發(fā)作后，可出現(xiàn)貧血及脾腫大；有時(shí)嚴(yán)重者還可引起兇險(xiǎn)型瘧疾，主要表現(xiàn)腦型瘧疾、超高熱型等嚴(yán)重合并癥，常見(jiàn)于惡性瘧。從瘧疾全過(guò)程來(lái)看，子孢子侵入人體后到臨床發(fā)作前，都經(jīng)經(jīng)過(guò)一段潛伏期（incubation 　period），繼之為瘧疾發(fā)作期。若未徹底治療又可出現(xiàn)再燃。間日瘧原蟲(chóng)可出現(xiàn)瘧疾復(fù)發(fā)。

　　1.潛伏期　由瘧原蟲(chóng)侵入人體到出現(xiàn)瘧疾發(fā)作期間為潛伏期。它包括子孢子侵入肝細(xì)胞，經(jīng)瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞外期發(fā)育成熟所需時(shí)間，加上瘧原蟲(chóng)經(jīng)數(shù)代紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖達(dá)一定數(shù)量所需時(shí)間的總和；如為輸血感染疾病則只需后一段時(shí)間。潛伏期的長(zhǎng)短主要取決于瘧原蟲(chóng)的種、株的生物學(xué)特性，但與感染瘧原蟲(chóng)的數(shù)量與方式、機(jī)體免疫力以及服用抗瘧藥等有關(guān)系。一般間日瘧短者11～25天，長(zhǎng)者6～12個(gè)月，個(gè)別可長(zhǎng)達(dá)625天。近年我國(guó)河南、云南、廣西、湖南等省區(qū)進(jìn)行了多次志愿者接受間日瘧原蟲(chóng)子孢子接種實(shí)驗(yàn)，證明各地均兼有間日瘧長(zhǎng)、短潛伏期的兩種類(lèi)型，但兩者出現(xiàn)比例有由北向南，短潛伏期比例逐漸增多，長(zhǎng)潛伏期則逐漸減少的趨勢(shì)。惡性瘧潛伏期為7～27天，三日瘧為18～35天。但侵入人體瘧原蟲(chóng)數(shù)量多，或經(jīng)輸血輸入大量無(wú)性體，或機(jī)體免疫力降低時(shí)，潛伏期常較短；服抗瘧藥者潛伏期可能延長(zhǎng)。

　　2.發(fā)作　瘧疾發(fā)作首先是血中瘧原蟲(chóng)需達(dá)一定數(shù)量。引起發(fā)作的血中瘧原蟲(chóng)數(shù)量的最低值稱(chēng)為發(fā)熱閾值（threshold）。此數(shù)值因瘧原蟲(chóng)種株的不同、宿主免疫力和耐受力的差別有高低差異。如間日瘧原蟲(chóng)為每mm3血液中10～500個(gè)，惡性瘧原蟲(chóng)為500～1300個(gè)。發(fā)作的原因主要是紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)裂殖子脹破紅細(xì)胞，裂殖子和瘧原蟲(chóng)的代謝產(chǎn)物、殘余和變性的血紅蛋白以及紅細(xì)胞碎片等一并進(jìn)入血流；其中相當(dāng)一部分可被多形核白細(xì)胞及單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞吞食，刺激這些細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)，與瘧原蟲(chóng)代謝產(chǎn)物共同作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。

　　典型的瘧疾發(fā)作表現(xiàn)為周期性的寒戰(zhàn)、發(fā)熱和出汗退熱三個(gè)連續(xù)階段。這種周期性特點(diǎn)與瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖周期一致，即和裂殖子從所寄生的紅細(xì)胞釋出的時(shí)間一致。間日瘧疾和卵形瘧疾為隔日發(fā)作一次；三日瘧疾為隔兩天發(fā)作一次；惡性瘧疾起初為隔日發(fā)作一次，以后則出現(xiàn)每天發(fā)作或間歇期不規(guī)則。但初發(fā)的間日瘧疾在早期往往每日發(fā)作一次，三日瘧疾隔日或每天發(fā)作。這種現(xiàn)象可能是因?yàn)榀懺x(chóng)在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育不同步，在不同時(shí)間不同數(shù)量裂殖子侵入紅細(xì)胞所致。但經(jīng)過(guò)幾次發(fā)作之后，機(jī)體免疫力增強(qiáng)，原蟲(chóng)數(shù)量較少的一批被淘汰，數(shù)量多的一批占優(yōu)勢(shì)，因而出現(xiàn)典型的有規(guī)律的周期發(fā)作。如混合感染二種或三種瘧原蟲(chóng)，則發(fā)作的時(shí)間間隔則無(wú)規(guī)則。此外，兒童和進(jìn)入瘧區(qū)的初患病例，發(fā)作多不典型。

　　瘧疾發(fā)作初期，機(jī)體外周血管收縮以防止散熱，此時(shí)全身顫抖，皮膚呈雞皮樣，面色蒼白，口唇與指甲發(fā)紫，為寒戰(zhàn)期，如在盛夏，雖蓋棉被數(shù)層也感不暖。約經(jīng)1、2小時(shí)后體溫上升，可達(dá)39～40℃，外周血管擴(kuò)張，顏面緋紅，皮膚灼熱，進(jìn)入發(fā)熱期。發(fā)熱高低與瘧原蟲(chóng)種株特性，原蟲(chóng)密度及機(jī)體免疫力有關(guān)。發(fā)熱期患者可伴有劇烈頭痛，全身酸痛。小兒或病重成人有時(shí)可發(fā)生驚厥、譫妄或昏迷。約經(jīng)4～6小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間后，進(jìn)入多汗期，體溫急劇下降，大汗淋漓，患者感乏力。發(fā)作的次數(shù)主要取決于治療適當(dāng)與否以及人體免疫力增長(zhǎng)的速度。未經(jīng)治療的一個(gè)無(wú)免疫力的初發(fā)病人，可連續(xù)發(fā)作數(shù)次或十余次。若無(wú)重復(fù)感染，隨著發(fā)作次數(shù)的增多，人體對(duì)瘧原蟲(chóng)產(chǎn)生了免疫力，大部分原蟲(chóng)被消滅，發(fā)作自行停止。

　　3.再燃與復(fù)發(fā)　急性瘧疾患者在瘧疾發(fā)作停止后，如體內(nèi)仍有少量殘存的紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)，在一定條件下又大量增殖，經(jīng)過(guò)數(shù)周或數(shù)月，在無(wú)再感染的情況下，又可出現(xiàn)瘧疾發(fā)作臨床癥狀，稱(chēng)為再燃（recrudescence）。瘧疾初發(fā)后，紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的潛隱期（latent 　period），又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作，稱(chēng)為復(fù)發(fā)（relapse）。不論再燃或復(fù)發(fā)，都和不同種、株瘧原蟲(chóng)的遺傳特性有關(guān)。例如，惡性瘧原蟲(chóng)和三日瘧原蟲(chóng)都不引起復(fù)發(fā)，只有再燃；而間日瘧和卵形瘧則既有再燃，又有復(fù)發(fā)。間日瘧原蟲(chóng)的不同地理株，在復(fù)發(fā)表現(xiàn)型上有很大差別。一般在初發(fā)后2～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)稱(chēng)為近期復(fù)發(fā)，經(jīng)3個(gè)月以上的稱(chēng)為遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。我國(guó)某些地區(qū)間日瘧也出現(xiàn)近期和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)類(lèi)型。

　　實(shí)驗(yàn)研究證明，瘧原蟲(chóng)發(fā)生抗原變異及宿主的免疫力下降，是引起瘧疾再燃的原因。至于復(fù)發(fā)機(jī)制，迄今尚有爭(zhēng)論，子孢子休眠學(xué)說(shuō)雖能較好地解釋瘧疾的復(fù)發(fā)，但什么因素引起休眠子的復(fù)蘇尚不清楚。

　　4.貧血　瘧疾發(fā)作幾次后，可出現(xiàn)貧血癥狀。發(fā)作次數(shù)越多，病程越長(zhǎng)，貧血越重。紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)直接破壞紅細(xì)胞，是瘧疾患者發(fā)生貧血的原因之一。但是瘧疾患者貧血的程度往往超過(guò)被瘧原蟲(chóng)直接破壞紅細(xì)胞所造成的后果。這種情況與以下諸因素有關(guān)：

　?、牌⒕奘杉?xì)胞吞噬紅細(xì)胞的功能亢進(jìn)：這些巨噬細(xì)胞不僅吞噬受瘧原蟲(chóng)感染的紅細(xì)胞，還大量吞噬正常的紅細(xì)胞。這種吞噬作用與抗瘧原蟲(chóng)的調(diào)理素抗體和T細(xì)胞分泌的淋巴因子有關(guān)。由于紅細(xì)胞被吞噬后，含鐵血紅素沉著于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中，鐵不能被重復(fù)利用于血紅蛋白的合成，這也加重了貧血的程度。

　?、乒撬柚屑t細(xì)胞的生成受障礙：體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，惡性瘧患者有紅細(xì)胞成熟功能的嚴(yán)重缺陷。骨髓造血功能受抑制，也可能與瘧疾貧血有關(guān)。

　?、敲庖卟±淼囊蛩兀涸诏懠哺腥镜募毙云冢拗鳟a(chǎn)生特異性抗體后，容易形成抗原抗體復(fù)合物。附著在正常紅細(xì)胞上的免疫復(fù)合物可與補(bǔ)體結(jié)合，使紅細(xì)胞膜發(fā)生顯著改變而具有自身免疫原性，并可引起紅細(xì)胞溶解或被巨噬細(xì)胞吞噬。此外，有的瘧疾患者可檢到血凝集，可能由于瘧原蟲(chóng)寄生于紅細(xì)胞后，使隱蔽的紅細(xì)胞抗原暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體（IgM），導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞。

　　5.脾腫大　主要原因是脾充血與單核吞噬細(xì)胞增生。吞噬細(xì)胞因含有大量瘧色素，脾切面顏色變深。脾腫大可達(dá)臍下，其重量由正常人的150g增到500g，甚至1000g以上。慢性患者因脾高度纖維化，包膜增厚，故質(zhì)地堅(jiān)硬，雖經(jīng)抗瘧藥根治，也不能縮小到正常體積。在非洲和亞洲某些熱帶瘧疾流行區(qū)，有一種稱(chēng)為熱帶巨脾綜合征，多見(jiàn)于由非瘧區(qū)遷入的居民，瘧疾反復(fù)發(fā)作后，表現(xiàn)脾巨大，伴有肝腫大，以及與脾腫程度成正比的貧血、白細(xì)胞及血小板減少，紅細(xì)胞壽命縮短等。經(jīng)服抗瘧藥后巨脾可逐漸縮小。

　　6.兇險(xiǎn)型瘧疾　常發(fā)生在惡性瘧高度地方性流行區(qū)的兒童、少年以及瘧區(qū)無(wú)免疫力的人群（包括成人），由于誤診、延遲治療或治療不當(dāng)而致。所謂兇險(xiǎn)型惡性瘧疾是指血液中查見(jiàn)瘧原蟲(chóng)又排除了其他疾病的可能性而表現(xiàn)典型臨床癥狀者，如腦型瘧、腎功能衰竭、重癥貧血、水電解質(zhì)失衡、黃疸、高熱等。其中常見(jiàn)的是腦型瘧疾。近年我國(guó)偶也發(fā)現(xiàn)間日瘧疾患者發(fā)生腦型瘧。

　　腦型瘧的臨床表現(xiàn)為：劇烈頭痛、譫妄、急性神經(jīng)紊亂、高熱、昏睡或昏迷、驚厥。因?yàn)楹谐墒旒t內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞多在深部血管中聚集，且以腦部為主，所以患者常有昏迷癥狀?；杳圆l(fā)感染或嘔吐和驚厥是常見(jiàn)的死因。兒童腦型瘧的死亡率為6％～5％。

　　腦型瘧疾的發(fā)病機(jī)制尚停留在各種學(xué)說(shuō)階段，主要有機(jī)械阻塞學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)，彌漫性血管內(nèi)凝血學(xué)說(shuō)等。大多數(shù)學(xué)者支持機(jī)械學(xué)說(shuō)。此學(xué)說(shuō)認(rèn)為腦型瘧是由于腦部微血管被瘧原蟲(chóng)感染的紅細(xì)胞（PRBC）阻塞，PRBC的表膜上有很多疣突（Knob 　protrusion），其中含有蟲(chóng)源性抗原。PRBC在腦微血管中的聚集是PRBC膜與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性粘連的結(jié)果。PRBC與正常RBC的粘連加速了微血管的阻塞。對(duì)腦型瘧昏迷患者的腦代謝研究，發(fā)現(xiàn)其腦脊液中乳酸濃度明顯升高，可能由于點(diǎn)狀循環(huán)阻塞，導(dǎo)致腦缺氧，而大量瘧原蟲(chóng)的糖酵解產(chǎn)物乳酸聚集，腦細(xì)胞可因細(xì)胞內(nèi)酸中毒而死亡。近年有人推斷，細(xì)胞因子，尤其是腫瘤壞死因子，參與了人腦型瘧的發(fā)病。而且認(rèn)為腫瘤壞死因子可能是通過(guò)NO發(fā)揮致病作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

　　7.瘧疾性腎病　多見(jiàn)于三日瘧疾人長(zhǎng)期未愈者，以非洲兒童患者居多。主要表現(xiàn)為全身性水腫、腹水、蛋白尿和高血壓，最后可導(dǎo)致腎功能衰竭。而且當(dāng)成為慢性后，抗瘧藥治療也無(wú)效。此綜合征是由Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)反致的免疫病理性改變，多發(fā)生在有高效價(jià)瘧疾抗體和高水平IgM的人。重癥惡性瘧患者有的也發(fā)生此癥狀，但臨床表現(xiàn)較輕，藥物治療易愈。

　　8.其他類(lèi)型瘧疾　如先天瘧疾、嬰幼兒瘧疾、輸血瘧疾等。

　　先天性瘧疾系因胎盤(pán)受損或在分娩過(guò)程中母體血污染胎兒傷口所致的產(chǎn)道感染引起的。胎兒出生后即見(jiàn)貧血、脾腫大，血中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)。嬰幼兒瘧疾，表現(xiàn)逐漸起病，精神遲鈍或不安，厭食、嘔吐，腹痛伴氣脹或腹瀉，熱型不規(guī)則；僅畏寒而無(wú)寒戰(zhàn)；熱退后有半數(shù)不出汗；高熱時(shí)可有驚厥或抽搐；貧血發(fā)展快；伴有咳嗽；病死率遠(yuǎn)較成人高。輸血瘧疾，由輸血后引起的瘧疾，臨床表現(xiàn)與蚊傳瘧疾相似。其潛似期長(zhǎng)短與輸血的原蟲(chóng)數(shù)、注射途徑和受血者的易感性有關(guān)。庫(kù)血貯存時(shí)間短于6天者最危險(xiǎn)，7～12天較安全。當(dāng)前輸血較為普遍，血源復(fù)雜，對(duì)輸血瘧疾應(yīng)予以重視。

　　瘧疾免疫

　　1.先天免疫　人對(duì)其他脊椎動(dòng)物的瘧原蟲(chóng)不感染或不易感。西非黑人90％以上因先天性缺少Duffy血型抗原的紅細(xì)胞，故對(duì)間日瘧原蟲(chóng)有抗性。又如，由于遺傳基因所贊成的鐮狀紅細(xì)胞（Hbs）貧血患者或紅細(xì)胞缺乏葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD）患者對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)具有抵抗力。

　　2.獲得性免疫　瘧疾的獲得性免疫不僅有種、株的特異性，還存在同株各發(fā)育階段的特異性。

　?、暖懺x(chóng)抗原：瘧原蟲(chóng)的保護(hù)性抗原主要在蟲(chóng)體表面，統(tǒng)稱(chēng)表面抗原。在瘧原蟲(chóng)生活史的發(fā)育各期，既有共同抗原，又有期特異性抗原，已證明成熟子孢子體外附著的環(huán)子孢子蛋白（Circumsporozoite 　protein，CSP）具有明顯的抗原性。紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的不同發(fā)育階段，其抗原的質(zhì)和量均有變化，并可在被寄生的紅細(xì)胞膜上的表露出來(lái)。裂殖子和子孢子均屬游離的瘧原蟲(chóng)，因此誘導(dǎo)的宿主免疫均較明顯。已知有許多瘧原蟲(chóng)抗體可作用于裂殖子，使裂殖子凝集，阻止裂殖體釋放裂殖子。裂殖子表面抗原與其侵入紅細(xì)胞有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲(chóng)和間日瘧原蟲(chóng)的配子表面的保護(hù)性抗原。

　?、企w液免疫：當(dāng)瘧疾血癥出現(xiàn)后，血清中IgG、IgM和IgA抗體水平明顯增高，但具有特異作用僅5％左右，而且主要是IgM.抗體在瘧疾免疫中起重要作用，例如：中和抗體，對(duì)CSP的單克隆抗體能中和相應(yīng)子孢子而阻止其侵入肝細(xì)胞，對(duì)裂殖子的中和作用可能是促使裂殖子凝集，并干擾裂殖子和紅細(xì)胞表膜上的相應(yīng)受體結(jié)合；調(diào)理素抗體，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞吞噬受染紅細(xì)胞的作用；阻斷傳播抗體，如抗配子的抗體，能抑制瘧原蟲(chóng)在蚊體內(nèi)發(fā)育。

　?、羌?xì)胞免疫：產(chǎn)生免疫效應(yīng)的細(xì)胞主要是激活的巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞。在有免疫力宿主，巨噬細(xì)胞對(duì)于受染紅細(xì)胞及血中裂殖子的吞噬能力明顯增強(qiáng)；同時(shí)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和活性氧（OH－、H2O2、O2－）等，可通過(guò)破壞紅細(xì)胞使其中的瘧原蟲(chóng)變性死亡。瘧原蟲(chóng)所引起的抗體反應(yīng)，大部分都是依賴(lài)T細(xì)胞的，因此，輔助性T細(xì)胞的激活，是產(chǎn)生特異性抗體的先決條件。肝內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的一些抗原，可在肝細(xì)胞表面表達(dá)，可激活殺傷性T細(xì)胞，特異性地殺傷被寄生的肝細(xì)胞。細(xì)胞免疫，在紅外期感染中，起主要保護(hù)作用。

　　⑷帶蟲(chóng)免疫及免疫逃避：多數(shù)瘧疾患者經(jīng)過(guò)連續(xù)急性發(fā)作停止之后，雖然血液或組織中仍存在少量原蟲(chóng)，但宿主卻顯示健康狀態(tài)，形成低度瘧原蟲(chóng)感激帶蟲(chóng)免疫，這種現(xiàn)象說(shuō)明機(jī)體有特異性抗體抑制瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期發(fā)育的免疫效應(yīng)。瘧原蟲(chóng)的帶蟲(chóng)免疫顯示瘧原蟲(chóng)具有有效的免疫原性，同時(shí)，部分瘧原蟲(chóng)又具有逃避宿主免疫效應(yīng)的能力，與宿主保護(hù)性抗體共存，這種現(xiàn)象稱(chēng)為免疫逃避，如在慢性感染諾氏瘧原蟲(chóng)的獼猴，每次再燃都由一種與它前身抗原性質(zhì)稍有改變的變異體引起。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集 整理

　　診斷

　　1.病史和流行病學(xué)史　如典型的周期性發(fā)作史，在流行區(qū)或流行季節(jié)在瘧區(qū)留住史。

　　2.病原學(xué)檢查　從患者周?chē)褐袡z出瘧原蟲(chóng)，是瘧疾確診的依據(jù)。一般從受檢者耳垂或指尖采血作薄血膜和厚血膜涂片，以姬氏染液或瑞氏染液染色后鏡檢（詳見(jiàn)附錄），應(yīng)在發(fā)作開(kāi)始（惡性瘧）或發(fā)作后數(shù)小時(shí)至10小時(shí)（間日瘧、三日瘧）采血。惡性瘧初發(fā)時(shí)只能查到環(huán)狀體，而配子體在周?chē)褐谐霈F(xiàn)時(shí)間則在查到環(huán)狀體之后10天左右。除重癥病人外，一般在周?chē)褐须y查到惡性瘧的滋養(yǎng)體和裂殖體。薄血膜涂片經(jīng)染色后原蟲(chóng)形態(tài)結(jié)構(gòu)完整，清晰，可辯認(rèn)原蟲(chóng)的種類(lèi)和各發(fā)育階段的形態(tài)特征，適用于臨床診斷，但蟲(chóng)數(shù)較少容易漏檢。厚血膜涂片在處理過(guò)程中原蟲(chóng)皺縮，變形（彩圖Ⅱ），而且紅細(xì)胞已經(jīng)溶解，鑒別有困難，但原蟲(chóng)較集中，易被發(fā)現(xiàn)，熟識(shí)其形態(tài)特征后可提高檢出率，因此常用于流行病學(xué)調(diào)查。

　　3.其他診斷方法　應(yīng)用間接免疫熒光法檢測(cè)特異性瘧原蟲(chóng)抗體，已在流行病學(xué)調(diào)查中使用。近年來(lái)發(fā)展的新方法，如用單克隆抗體檢測(cè)病人血中的瘧原蟲(chóng)抗原，DNA探針檢測(cè)瘧原蟲(chóng)的核酸，或PCR法擴(kuò)增少量瘧原蟲(chóng)的DNA，以提高檢出率等均取得一定的成績(jī)。國(guó)外學(xué)者80年代已研制惡性瘧原蟲(chóng)DNA探針，并開(kāi)始適用于現(xiàn)場(chǎng)研究，敏感性可達(dá)感染紅細(xì)胞內(nèi)0.0001％。我國(guó)學(xué)者近年也正進(jìn)行惡性瘧原蟲(chóng)及間日瘧原蟲(chóng)的DNA探針的研制，尚有待進(jìn)一步簡(jiǎn)化，以利現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用。

　　流行

　　瘧疾在世界上分布廣泛，是嚴(yán)重危害人體健康的寄生蟲(chóng)病之一，是亞非拉廣大地區(qū)的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)在全球仍有1.2億瘧疾患者，帶蟲(chóng)者約近3億；非洲每年還有百萬(wàn)兒童死于瘧疾。

　　1.瘧疾分布　四種瘧原蟲(chóng)在世界的分布地區(qū)各有不同，間日瘧原蟲(chóng)主要在溫帶地區(qū)，但也散在分布于寒帶和熱帶地區(qū)。惡性瘧原蟲(chóng)主要分布熱帶和亞熱帶地區(qū)，特別是熱帶非洲和南美洲。三日瘧原蟲(chóng)主要分布在熱帶非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)，為局部流行。卵形瘧原蟲(chóng)分布范圍最小，主要在熱帶非洲西海岸地區(qū)。

　　在我國(guó)流行最廣的是間日瘧，其次是惡性瘧，三日瘧患者已極少見(jiàn)，卵形瘧僅發(fā)現(xiàn)幾例。我國(guó)瘧區(qū)分布如下：

　?、疟本?3°以北地區(qū)，為非穩(wěn)定性低瘧區(qū)，主要在靠近河流、湖泊的低洼地區(qū)和水稻區(qū)。單純間日瘧流行。中華按蚊為主要媒介，新疆北部為麥賽按蚊，南部為薩氏按蚊。瘧疾傳播期為3～6個(gè)月，發(fā)病高峰在8～9月間。

　?、票本?5°～30°地區(qū)，為非穩(wěn)定性中、低瘧區(qū)。以間日瘧為主，惡性瘧存在，偶見(jiàn)三日瘧病例。主要傳播媒介，平原區(qū)以中華按蚊為主，低山和丘陵地區(qū)嗜人按蚊更重要，傳播期為6～8個(gè)月，發(fā)病高峰通常在8～9月。

　?、潜本?5°以南地區(qū)，屬高瘧區(qū)，其中山區(qū)為高瘧區(qū)，平原為中低瘧區(qū)。瘧疾廣泛存在。四種瘧疾均有存在，惡性瘧較多見(jiàn)，間日瘧次之。主要媒介，山區(qū)為微小按蚊和嗜人按蚊，平原區(qū)為中華按蚊，海南省山西地區(qū)為大劣按蚊。傳播期為9～12個(gè)月，發(fā)病高峰多在6～10月之間。

　?、忍烊粺o(wú)瘧區(qū)，包括西北和北華的荒漠干旱地區(qū)，西南的高寒地區(qū)和華北的山區(qū)。

　　2.流行的三個(gè)環(huán)節(jié)

　?、艂魅驹矗悍仓?chē)褐写嬖诔墒炫渥芋w的現(xiàn)癥病人和帶蟲(chóng)者都是傳染源。間日瘧原蟲(chóng)配子體在無(wú)性體血癥2～3天后出現(xiàn)，惡性瘧原蟲(chóng)配子體要在原蟲(chóng)血癥之后7～11天才出現(xiàn)。因此間日瘧患者在發(fā)病早期即可使蚊媒感染。血中帶紅內(nèi)期者可經(jīng)輸血傳播。

　?、苽鞑ッ浇椋喝澜?50多種按蚊，已報(bào)告作為媒介的按蚊不超過(guò)20％。我國(guó)61種按蚊，能起傳播作用的有8種，其中分布廣泛的是中華按蚊，嗜人按蚊和微小按蚊；局部分布的是大劣按蚊、日月潭按蚊、麥賽按蚊和薩氏按蚊。

　?、且赘腥巳海喝巳褐谐捎谶z傳基因決定對(duì)某些瘧原蟲(chóng)具先天免疫力，及高瘧區(qū)嬰兒可從母體獲得一定的抵抗力外，對(duì)瘧原蟲(chóng)普遍易感。在流行區(qū)，成人反復(fù)感染的機(jī)會(huì)多，可呈帶蟲(chóng)狀態(tài)，而易感者主要是兒童。孕婦生理功能特殊，免疫力低，易感瘧疾。此外，非瘧區(qū)的無(wú)免疫力人群進(jìn)入瘧區(qū)，也為易感者，且可引起瘧疾暴發(fā)流行。

　　3.流行因素

　　⑴自然因素：氣候、地形等因素可影響瘧疾的傳播。地形不同，如山區(qū)或平原區(qū)，瘧疾流行程度不同。尤其氣候條件對(duì)瘧原蟲(chóng)及其媒介按蚊的生存影響甚大，溫度低于15～16℃，瘧原蟲(chóng)不能在蚊體內(nèi)發(fā)育，一般對(duì)瘧原蟲(chóng)具有流行病學(xué)意義的溫度界限為22～28℃。溫度決定瘧疾的傳播季節(jié)和地理分布。雨量影響蚊蟲(chóng)孳生環(huán)境，并直接影響蚊媒的種群數(shù)量變動(dòng)。瘧疾發(fā)病高峰常與雨量有關(guān)，雨量的改變可導(dǎo)致瘧疾暴發(fā)流行。

　?、粕鐣?huì)因素：社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平，居民文化素質(zhì)，生活習(xí)慣、衛(wèi)生狀況、醫(yī)療防疫機(jī)構(gòu)健全與否，以及人口流動(dòng)等均可影響瘧疾的傳播和流行。

　　4.流行特征

　?、诺胤叫裕菏侵腐懠苍谝粋€(gè)地區(qū)經(jīng)常存在，每年發(fā)病率雖有波動(dòng)，但流行并未間斷。傳統(tǒng)上以?xún)和⒛[率作為劃分地主主性瘧區(qū)的指標(biāo)。凡是2～9歲兒童，脾腫率在10％以下者，為低度流行區(qū)；在11％～50％者，為中度流行區(qū)；在50％以上，而成人脾腫率亦高（＞25％）者，為高度流行區(qū)；兒童脾腫率在75％以上，成人脾腫率反而低者，為全瘧區(qū)。

　?、屏餍袇^(qū)：主要指暴發(fā)流行。以發(fā)病率（或包括死亡率）較常年水平急劇地成倍或數(shù)十倍增長(zhǎng)為特征：且具有劇烈地波動(dòng)狀態(tài)。其誘因可由于輸入傳染源，輸入傳播媒介，大批無(wú)免疫力的人群進(jìn)入地方性瘧區(qū)或媒介數(shù)量異常增加等原因，可在一定地區(qū)出現(xiàn)暴發(fā)流行。

　?、羌竟?jié)性：瘧疾流行總是表現(xiàn)明顯的季節(jié)性。隨著地形、氣候、媒介及瘧原蟲(chóng)種別的差異，瘧疾傳播季節(jié)及其高峰時(shí)間亦不相同。在惡性瘧原蟲(chóng)與間日瘧原蟲(chóng)同時(shí)存在的地區(qū)，前者的發(fā)病高峰時(shí)間常比后者更晚出現(xiàn)。

　　防治

　　我國(guó)對(duì)瘧疾防治的對(duì)策是加強(qiáng)和落實(shí)滅蚊和傳染源防治的綜合措施，解決治療抗氯喹瘧藥的研制和生產(chǎn)供應(yīng)，嚴(yán)格執(zhí)行流行人口瘧疾管理制度。執(zhí)行因地制宜，分類(lèi)指導(dǎo)的原則。如以中華按蚊為媒介的地區(qū)，采取治療傳染源為主、減少蚊幼蟲(chóng)孳生地為輔的綜合措施。在微小按蚊、嗜人按蚊和大劣按蚊為主要媒介地區(qū)，采取防制媒介結(jié)合治療傳染源的綜合措施。

　　1.預(yù)防瘧疾的預(yù)防，指對(duì)易感人群的防護(hù)。包括有個(gè)體預(yù)防和群體預(yù)防。個(gè)體預(yù)防系瘧區(qū)居民或短期進(jìn)入瘧區(qū)的個(gè)有，為了防蚊叮咬、防止發(fā)病或減輕臨床癥狀而采取的防護(hù)措施。群體預(yù)防是對(duì)高瘧區(qū)、爆發(fā)流行區(qū)或大批進(jìn)入瘧區(qū)較長(zhǎng)期居住的人群，除包括含個(gè)體預(yù)防的目的外，還要防止傳播。要根據(jù)傳播途徑的薄弱環(huán)節(jié)，選擇經(jīng)濟(jì)、有效，且易為群眾接受的防護(hù)措施。預(yù)防措施有：蚊媒防制，預(yù)防服藥或疫苗預(yù)防。

　　預(yù)防的藥物：常用為氯喹，或乙胺嘧啶＋磺胺多辛。不論個(gè)體或群體進(jìn)行預(yù)防服藥時(shí)，每種藥物療法不宜超過(guò)半年。

　　疫苗預(yù)防：由于抗瘧工作中存在滅蚊和查尋無(wú)癥狀帶蟲(chóng)者的實(shí)際困難，近年來(lái)對(duì)研制瘧疾疫苗受到世界各國(guó)的普遍重視。70年代惡性瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期體外培養(yǎng)成功，80年代又發(fā)展了制備單克隆抗體和DNA重組技術(shù)，為瘧疾疫苗制備提供了良好條件。目前用于瘧疾疫苗研究的保護(hù)性抗原來(lái)自瘧原蟲(chóng)三個(gè)蟲(chóng)期：子孢子疫苗，可能誘導(dǎo)產(chǎn)生滅蟲(chóng)性免疫，以防止感染；裂殖子疫苗，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制紅內(nèi)期無(wú)性繁殖的免疫性，以減輕疾病和降低發(fā)病率與死亡率；配子疫苗，可妨礙蚊體內(nèi)配子生殖，以阻斷傳播?，F(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始用人工合成（肽）或應(yīng)用重組技術(shù)制作疫苗。但瘧疾疫苗預(yù)防尚處于試驗(yàn)階段。瘧疾疫苗的前景，一是發(fā)展多抗原混合疫苗，實(shí)驗(yàn)證明用多抗原聯(lián)合免疫的效果明顯比各自單獨(dú)使用為好，因此，從多種抗原中選取其有效表位，在基因或蛋白水平進(jìn)行組合，制備出多價(jià)亞單位疫苗，這是目前瘧疾疫苗的重要方向；一是發(fā)展抗毒疫苗，該疫苗的基礎(chǔ)在于感染宿主能釋放過(guò)量的細(xì)胞因子，特別是腫瘤壞死因子。一些原蟲(chóng)外抗原能刺激腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，用相應(yīng)的抗體封閉這些外抗原就可減輕或消除臨床癥狀并能防止腦型瘧的發(fā)生，這種疫苗對(duì)控制瘧疾癥狀也具有一定的作用。

　　2.治療　瘧疾治療不僅是解除患者的疾苦，同時(shí)也是為了控制傳染源、防止傳播?，F(xiàn)癥病人要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)根治。間日瘧采用氯喹和伯喹（氯伯）治療。惡性瘧可單服氯喹。對(duì)間日瘧患者，抗復(fù)發(fā)治療可用伯喹。在惡性瘧對(duì)氯喹產(chǎn)生抗性地區(qū)（如海南省、云南?。┮瞬捎脦追N抗瘧藥合并治療方案，如青篙素、咯萘啶與磺胺多辛和乙胺嘧啶合用。

　　抗瘧藥種類(lèi)很多，按其對(duì)瘧原蟲(chóng)生活史各期作用的不同，主要有以下幾類(lèi)：

　　1）殺滅紅細(xì)胞外期裂殖體及休眠子，如伯喹，抗復(fù)發(fā)作用，也稱(chēng)根治藥。乙胺嘧啶對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)紅外期有一定作用。

　　2）殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖期，如氯喹，奎寧、咯萘啶、喹派，青蒿青及蒿甲醚等，用以控制臨床發(fā)作。

　　3）殺滅配子體，如伯喹，用于切斷傳播。

　　4）殺來(lái)孢子增殖期，如乙胺嘧啶，可抑制蚊體內(nèi)的孢子增殖發(fā)育。

　　3.加強(qiáng)流動(dòng)人口瘧疾管理　流動(dòng)人口增加是導(dǎo)致我國(guó)南部地區(qū)疫情波動(dòng)、惡性瘧疾例擴(kuò)散、引起點(diǎn)狀瘧疾爆發(fā)流行的另一個(gè)重要原因。如云南、海南、廣東、福建、湖南等省近年由于流動(dòng)人口增加，輸入大量傳染源，引起局部地區(qū)瘧疾暴發(fā)流行。所以要加強(qiáng)流動(dòng)人口瘧疾管理工作?？砂?a href="http://serviciosjt.com/zt/weishengbu/" target="_blank" title="衛(wèi)生部" class="hotLink" >衛(wèi)生部等頒發(fā)的《流動(dòng)人口瘧疾管理暫行辦法》的精神，根據(jù)法發(fā)情況制定相應(yīng)的實(shí)施辦法或條例。對(duì)嚴(yán)重流行區(qū)，應(yīng)把外來(lái)流動(dòng)人口管理列入本地區(qū)的瘧防計(jì)劃。

　　4.堅(jiān)持瘧疾監(jiān)測(cè)　瘧疾防治取得成效，必須加強(qiáng)瘧情和蚊媒的監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)和防治措施是瘧疾防治工作的兩大組成部分。監(jiān)測(cè)的內(nèi)容包括死亡率、發(fā)病率、爆發(fā)的疫情報(bào)告、個(gè)案調(diào)查、現(xiàn)場(chǎng)觀察、媒介情況、人口及環(huán)境調(diào)查等。在確定防治策略、實(shí)施相應(yīng)措施之后，就要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以考核防治效果，完善防治策略，并鞏固防治成果。

　　5.我國(guó)的抗瘧成就和面臨的艱巨任務(wù)。近30年來(lái)，我國(guó)瘧防工作取得了巨大成績(jī)，1970年瘧疾發(fā)病人數(shù)為2411萬(wàn)，1990年減少至11.7萬(wàn)，1992年發(fā)病人數(shù)為7.4萬(wàn)人。70年代我國(guó)中部瘧疾發(fā)病率較高的蘇、魯、豫、皖、鄂5省，1981年發(fā)病人數(shù)為263.7萬(wàn)，1992年為1.57萬(wàn)。主要瘧區(qū)除廣西自治區(qū)和湖南省發(fā)病率回升外，其余14個(gè)省、直轄市均有不同程度下降。1992年全國(guó)無(wú)瘧疾病報(bào)告或發(fā)病率在10‰O以下的計(jì)2612個(gè)縣，瘧疾流行區(qū)范圍逐漸縮小，流行程度降低，發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)是建國(guó)以來(lái)最低水平。這是廣大專(zhuān)業(yè)人員和基層防疫人員在各級(jí)政府領(lǐng)導(dǎo)下，克服各種困難所取得的；此外也與廣大農(nóng)村居民生活程度提高，防蚊條件改善，自我保護(hù)意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)。

　　但是，南部地區(qū)近幾年來(lái)有不少省、自治區(qū)疫情回升。惡性瘧疾例擴(kuò)散，引起點(diǎn)狀瘧疾暴發(fā)流行，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)多種抗瘧藥產(chǎn)生抗性，瘧疾死亡病例增多，流動(dòng)人口瘧疾管理不嚴(yán)，因此南部地區(qū)，其中海南和云南兩省是我國(guó)當(dāng)前最嚴(yán)重的瘧疾流行區(qū)和疫源地，瘧疾流行未得到有效控制。瘧疫防治工作還面臨著一些困難，如部分地區(qū)工作人員對(duì)瘧防工作產(chǎn)生松勁麻痹思想；瘧防經(jīng)費(fèi)不足，嚴(yán)重影響防治措施的實(shí)施；專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)減少，專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍不穩(wěn)定，基層衛(wèi)生組織不健全，存在重治輕防，使疫情漏報(bào)，各項(xiàng)瘧防措施難于落實(shí)。因此廣大瘧區(qū)瘧防工作面臨嚴(yán)峻局面。尤其是我國(guó)南部諸省與東南亞國(guó)家毗鄰，近年來(lái)，貿(mào)易往來(lái)頻繁，東南亞是高度瘧疾流行區(qū)，人員的交往，不少瘧原蟲(chóng)的帶蟲(chóng)者經(jīng)常不斷地進(jìn)入我國(guó)，成為重要的傳染源。這是我國(guó)未來(lái)抗瘧的一大難題，需要解決。