概述
急性非淋巴細(xì)胞白血病(acute nonlymphocytic leukemia,ANLL)約占小兒急性白血病的25%左右,可發(fā)生于任何年齡,無(wú)明顯年齡的發(fā)病高峰,男女之間無(wú)差異。
病因和發(fā)病機(jī)制本病的病因和發(fā)病機(jī)制與急性淋巴細(xì)胞白血病相似,具體內(nèi)容詳見(jiàn)急性淋巴細(xì)胞白血病。
臨床分型AML 共分 8 型如下:
M 0 (急性粒細(xì)胞日血病微分化型, minimally dlfferentiated AML )
骨髓原始細(xì)胞> 30%, 無(wú)嗜天青顆粒及 Auer 小體,核仁明顯,髓過(guò)氧化物酶 (MPO) 及蘇丹黑 B 陽(yáng) 性細(xì)胞< 3% ;電鏡下 MPO 陽(yáng)性; 3CD33 或 CD13 等髓系標(biāo)志可呈陽(yáng)性,淋巴系抗原通常為陰性,血小板抗原陰性。
M 1 ( 急性粒細(xì)胞白血病未分化型, AML without maturation)
原粒細(xì)胞 (I 型 + Ⅱ型,原粒細(xì)胞漿中無(wú)顆粒為 I 型,出現(xiàn)少數(shù)顆粒為Ⅱ型 ) 占骨髓非紅系有核細(xì)胞 (NEC ,指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及所有紅系有核細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù) ) 的 90% 以上,其中至少 3% 以上的細(xì)胞為 MPO 陽(yáng)性。 M 2 ( 急性粒細(xì)胞白血病部分分化型, AML with maturation)
原粒細(xì)胞占骨髓 NEC 的 30%~89%, 其他粒細(xì)胞 >10%, 單核細(xì)胞 <20% .①M(fèi)2a:骨髓中原粒細(xì)胞(I+Ⅱ型)>30~<90%(非紅系細(xì)胞),單核細(xì)胞<20%,早幼粒細(xì)胞以下階段>10%;②M2b:骨髓中異常原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多,以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主,其胞核常有核仁,有明顯的核漿發(fā)育不平衡,此類(lèi)細(xì)胞>30%。
M 3 ( 急性早幼控細(xì)胞白血病, acute promyeIocytic leukemia,APL)
骨髓中以顆粒增多的早幼粒細(xì)胞為主,此類(lèi)細(xì)胞在 NEC 中 >30% .其胞核大小不一,胞漿中有大小不等的顆粒??煞謨蓚€(gè)亞型,①粗顆粒型(M3a):嗜苯胺藍(lán)顆粒粗大,密集甚或融合;②細(xì)顆粒型(M3b):嗜苯胺藍(lán)顆粒密集而細(xì)小。
M 4 ( 急性粒 - 單核細(xì)胞白血病 ,acute myeiomonocytic leukemia,AMML)
骨髓中原始細(xì)胞占 NEC 的 30% 以上,各階段粒細(xì)胞占 30%~80%, 各階段單核細(xì)胞 >20% .①M(fèi)4a:原始和早幼粒細(xì)胞增生為主,原幼單和單核細(xì)胞>20%(非紅系細(xì)胞);②M4b:原、幼單核細(xì)胞增生為主,原始和早幼粒細(xì)胞>20%(非紅系細(xì)胞);③M4c:原始細(xì)胞既具粒系,又具單核細(xì)胞系形態(tài)特征者>30%;④M4ED:除上述特點(diǎn)外,有粗大而圓的,嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細(xì)胞,占5~30%. M 5 ( 急性單核細(xì)胞白血病, acute monocytic leukemia,AMoL)
骨髓NEC中原單核幼單核及單核細(xì)胞≥80% .如果原單核細(xì)胞≥ 80% 為 M5a,<80%為M5b . M 6 ( 紅白血病, erythroleukemia , EL)
骨髓中幼紅細(xì)胞≥ 50% , NEC 中原始細(xì)胞 (I 型 + Ⅱ型 ) ≥ 30% . M 7 ( 急性巨核細(xì)胞白血病, acute megakaryoblastic leukemia , AMeL)
骨髓中原始巨核細(xì)胞≥ 30% .血小板抗原陽(yáng)性,血小板過(guò)氧化物酶陽(yáng)性。
臨床表現(xiàn)
臨床表現(xiàn)與ALL相似。但淋巴結(jié)、肝、脾腫大不如ALL顯著。M3型常合并嚴(yán)重的出血和DIC.牙齦腫脹多見(jiàn)于M5型。皮膚浸潤(rùn)較ALL多見(jiàn),常見(jiàn)于M5型,且多發(fā)生于一歲以?xún)?nèi)的嬰兒。綠色瘤多見(jiàn)于M1、M2型。約10%~20%的病人在初診時(shí)即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,以M4、M5型多見(jiàn),尤以小于1歲的M5型多見(jiàn)。
實(shí)驗(yàn)室及其他檢查
一、血象貧血多為正細(xì)胞正色素性,多有血小板減少。約20%的患兒白細(xì)胞總數(shù)>100×109/L,以<1歲的患兒多見(jiàn)。全血減少多見(jiàn)于M,型或由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉(zhuǎn)變的白血病。
二、骨髓象周?chē)肮撬柚谐字杉?xì)胞增多外,幼稚粒細(xì)胞中可見(jiàn)到Auer小體,還可以見(jiàn)到較大的Chediak-Higashi樣顆粒。成熟粒細(xì)胞常有胞漿顆粒減少或核分葉異常。由于粒細(xì)胞的特殊顆粒釋放運(yùn)載VitB12的蛋白增多,血漿VitB12和運(yùn)鉆胺在M3型可增高。M6型中血紅蛋白F(HbF)和H(HbH)多增高。末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)多為陰性。
三、細(xì)胞化學(xué) 主要用于協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各類(lèi)白血病。
四、染色體和基因改變白血病常伴有特異的染色體和基因異常改變。例如 90% 的 M 3 有 t (l5 ; 17)(q22 ; q20), 該易位使 15 號(hào)染色體上的 PML( 早幼粒白血病基因 ) 與 17 號(hào)染色體上的維甲酸受體基因 (RAR α ) 形成 PML-RAR α融合基因。這是 M 3 發(fā)病及應(yīng)用全反式維甲酸治療有效的分子基礎(chǔ)。
五、血液生化改變血清尿酸濃度增高,特別在化療期間。尿酸排泄量增加,甚至出現(xiàn)尿酸結(jié)晶?;颊甙l(fā)生 DIC 時(shí)可出現(xiàn)凝血異常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高,其他類(lèi)型AL不增高。 出現(xiàn) CNSL 時(shí)腦脊液壓力升高,白細(xì)胞數(shù)增加,蛋白質(zhì)增多,而糖定量減少。涂片中可找到白血病細(xì)胞。
診斷雖然根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象特點(diǎn) , 診斷白血病一般不難。但因白血病細(xì)胞類(lèi)型、染色體改變、免疫表型和融合基因的不同 , 治療方案及預(yù)后亦隨之改變。因此初診時(shí)應(yīng)對(duì)患者做 MICM 檢查分析, 以獲得寶貴的原始資料。
鑒別診斷一、骨髓增生異常綜合征該病的 RAEB 及 RAEB-t 型除病態(tài)造血外,外周血中有原始和幼稚細(xì)胞,全血細(xì)胞減少和染色體異常,易與白血病相混淆。但骨髓中原始細(xì)胞小于 30% . WHO 分類(lèi)法已將 RAEB-t 劃歸 AL .二、某些感染引起的自細(xì)胞異常如傳染性單核細(xì)胞增多癥,血象中出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞但形態(tài)與原始細(xì)胞不同,血清中嗜異性抗體效價(jià)逐步上升,病程短,可自愈。百日咳、傳染性淋巴細(xì)胞增多癥、風(fēng)彥等病毒感染時(shí),血象中淋巴細(xì)胞增多,但淋巴細(xì)胞形態(tài)正常,病程良性。骨髓象原始幼稚細(xì)胞均不增多。 三、巨幼細(xì)胞貧血巨幼細(xì)胞貧血有時(shí)可與紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細(xì)胞不如增多,幼紅細(xì)胞 PAS 反應(yīng)常為陰性。
四、急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期在藥物或某些感染引起的粒細(xì)胞缺乏癥的恢復(fù)期,骨髓中原、幼粒細(xì)胞增多。但該癥多有明確的病因,血小板正常,原、幼粒細(xì)胞中無(wú) Auer 小體及染色體異常。短期內(nèi)骨髓成熟粒細(xì)胞恢復(fù)正常。
治療
一、一般治療與急性淋巴細(xì)胞白血病相同,可參考急性淋巴細(xì)胞白血病。
二、抗白血病治療1. 誘導(dǎo)緩解治療①?lài)?guó)內(nèi)外普遍采用的所謂“標(biāo)準(zhǔn)”方案為 DA (3+7) 方案: DNR45 m g/(m 2 ? d) ,靜脈注射,第 1~3 天; Ara-Cl00mg/(m 2 ? d), 靜脈滴注,第1~7天。 6 歲以下患者,總 CR 率為 63%(50%~80%) .用 NVT8~12mg/(m2?d)替代DNR,效果相等,但心臟毒性低。用 IDA12mg/(m 2 ? d) 代替 DNR ,結(jié)果在年輕患者中 CR 率增加,推測(cè)可能是 IDA 劑量相對(duì)較高的緣故。 IDA+Ara-C+VP-16 聯(lián)合應(yīng)用,可使年輕 AML 患者在得 80% 的 CR 率。 HD Ara -C 聯(lián)合方案不增加 CR 率,但對(duì)延長(zhǎng)緩解期有利。國(guó)內(nèi)采用 HA 方案誘導(dǎo)治療 AML, 高三尖杉酯堿 (H)3~4mg/d ,靜脈滴注 5~7 天, Ara-C l00mg/( m 2 ? d) ,靜脈滴注,第 1~7 天, CR 率為 60%~65% .1個(gè)療程獲CR者DFS長(zhǎng),經(jīng)過(guò)2個(gè)療程誘導(dǎo)才達(dá) CR 者5年DFS僅 10% .達(dá) CR 所用的誘導(dǎo)時(shí)間越長(zhǎng),則 DFS 越短。 2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程仍未 CR 者,提示患者存在原發(fā)耐藥,需換方案或進(jìn)行異基因 HSCT .② APL 患者采用 AT-RA~45mg/(m 2 ? d) 口服治療直至緩解。ATRA可誘導(dǎo)帶有 t (15 ; 17)(q22 ; q21)/PML-RAb 融合基因的早幼粒白血病細(xì)胞分化成熟。 ATRA 聯(lián)合其他治療可提高CR率和DFS,如 ATRA+ 化療的CR率為70%~95%, 還可降低“維甲酸綜合征”的發(fā)生率和死亡率。維甲酸綜合征多見(jiàn)于 APL 單用 ATRA 誘導(dǎo)過(guò)程中,發(fā)生率為 3%~30% ,該綜合征的發(fā)生機(jī)制可能與細(xì)胞因子 (IL-L、TNF α、 IL-6) 大量釋放和粘附分子 (CD116 、 CD W65、VLA-4、CD11a/CD54) 表達(dá)增加有關(guān)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、肌肉骨髓疼痛、呼吸窘迫、肺間段漫潤(rùn)、胸覽積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰竭甚至死亡。初診時(shí)白細(xì)胞較高及治療后迅速上升者,易發(fā)生維甲酸綜合征。治療包括暫時(shí)停服 ATRA 、吸氧、 利尿、地塞米松 10mg 靜脈注射每日 2 次、白細(xì)胞單采清除和化療等。 ATRA 的其他不良反應(yīng)以痛、顱內(nèi)壓增高、骨痛、肝功能損害、皮膚與口唇干燥、陰囊皮炎潰殤等。 APL 合并出血者,除服用 ATRA 外還需輸注新鮮冰凍血漿和血小板。如有 DIC 證據(jù),可酌情應(yīng)用小劑量情。對(duì)高白細(xì)胞的 APL ,也可將砷劑作為一線(xiàn)藥物。
2. 緩解后治療誘導(dǎo)CR是 AML長(zhǎng)期DFS關(guān)鍵的第一步,此后若停止繼續(xù)治療,則復(fù)發(fā)幾乎不可避免。復(fù)發(fā)后若不行 HSCT, 則生存者甚少。 AML與ALL相比有兩點(diǎn)顯著不同:DAML的CNS 發(fā)生率僅2%, 初診時(shí)血中白血病細(xì)胞高、伴有髓外病變、 M 4 /M 5 、 t (8 ; 21) 或 inv(16) 、 CD7 + 和 CD56 + 者,應(yīng)在 CR 后做腦脊液檢查并鞘內(nèi)預(yù)防性用藥。國(guó)內(nèi)多數(shù)單位在 AML CR 后仍將 CNSL 預(yù)防列為常規(guī),鞘內(nèi)注藥至少 1 次,但較 ALL 的預(yù)防次數(shù)明顯減少。② AML 比 ALL 的治療時(shí)段明顯縮短。但 APL 用 KTRA 獲得 CR 后,采用化療與 ATRA 交替維持治療 2~3 年較妥。復(fù)發(fā)者用碑劑治療仍有效。小劑量碑劑能誘導(dǎo) APL 細(xì)胞分化,大劑量則誘導(dǎo)其凋亡。成人用 0.1% 三氧化二砷 (As 2 O 3 , 亞砷酸 ) 注射液 10ml 稀釋于 5% 葡萄糖溶液或生理鹽水 250~500ml 中,靜滴 3~4 小時(shí),兒童劑量按體表面積 6mg/(m 2 ? d) ,每天一次, 4 周為一療程,每療程可間隔 5~7 天,亦可連續(xù)應(yīng)用,連用 2 個(gè)月未 CR 者應(yīng)停藥。 AMLCR 后可采用 HD Ara-C 方案鞏固強(qiáng)化。每劑 Ara-C 2~3g/m 2 靜滴 3 小時(shí),連用 6 個(gè)劑量。可單用或與安 口 丫 啶、 NVT 、 DNR 、 IDA 等聯(lián)合使用。 AML 用 HD Ara -C 鞏固強(qiáng)化至少 4 個(gè)療程,長(zhǎng)期維持治療已無(wú)必要。 4 個(gè)較大的系列前瞻性研究顯示, CR l 期 AML 采用異基因 HSCT 、自體 HSCT 和 HD Ara-C 化療的 DFS 分別為 53% 、 51% 和 49% .但對(duì)高?;颊?HSCT 效果最佳。因此建議按患者危險(xiǎn)情況分組實(shí)施緩解后治療:①對(duì)有 -5/5q - 、 17/7q - 、 +8 、 (11q23) 異常或復(fù)雜染色體異常者,首選HSCT;②對(duì) t (8 ; 21) 、 inv(16) 、 del(16) 、 t (16 ; 16) 者首選 HD Ara -C 為主的聯(lián)合化療,復(fù)發(fā)后再行 HSCT ;對(duì)正常核型和其他核型者, HSCT 和高劑量化療均可。HD Ara -C 最嚴(yán)重的并發(fā)癥是小腦共濟(jì)失調(diào),發(fā)生 t 必須停藥。皮彥、發(fā)熱、眼結(jié)膜炎也常見(jiàn),可用糖皮質(zhì)激素常規(guī)預(yù)防。對(duì)于經(jīng)濟(jì)狀況較差就齡 >55 歲或有合并癥不能采用上述治療者,也可采用一般劑量的不同藥物組合成化療方案,每 1~2 個(gè)月輪換鞏固維持 2 年,但僅約 10%~15% 的患者能夠長(zhǎng)期生存。
3. 復(fù)發(fā)和難治性 AML 的治療① HD Ara -C 聯(lián)合化療:對(duì)年齡 55 歲以下、支持條件較好者,可選用之。
?、趩⒂眯滤幝?lián)合化療:如氟達(dá)拉濱、 Ara-C 和 G -CSF ± IDA(FLAGt I) ;或托泊替康 +CTX+Ara-C+VP- 16 等。
?、蹖?duì)于年齡偏大或繼發(fā)性 AML ,可采用預(yù)激化療。具體方案為 G -CSF300 μ g/d ,皮下注射,第 1~14 天;阿柔比星 ( 阿克拉毒素 )20 噸 /d ,靜脈注射,第 1~14 天; Ara -C 10~15mg(m 2 ? 12h) ,皮下注射,第 1-14 天。休息 10-14 天,復(fù)查骨髓,白血病細(xì)胞減少但尚未 CR 者重復(fù)治療一療程。
④ HSCT :除 HLA 相合的 HSCT 外,還包提 HLA 部分相合或半相合得移植。
⑤免疫治療: NST 、 DLI 、髓系單克隆抗體等。
4. 骨髓移植ANLL復(fù)發(fā)率高,因此大多數(shù)人主張如有條件應(yīng)在第一次緩解(CR1)后進(jìn)行骨髓移植。此時(shí)進(jìn)行BMT治愈率高,復(fù)發(fā)率較低;由于身體狀況尚可,耐受性強(qiáng),死于并發(fā)癥者較少,BMT以異基因骨髓移植(allogeneic BMT,allo-BMT)效果最好。CR1進(jìn)行allo-BMT,其5年無(wú)病生存率可達(dá)50%左右,第二次緩解(CR2)后進(jìn)行BMT,5年無(wú)病生存率亦可達(dá)30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制,難以尋找合適的供髓者。尤其在我國(guó)難以廣泛開(kāi)展。自體骨髓移植(autologous BMT,auto-BMT)用于沒(méi)有合適HLA配型供髓者的患兒,采集緩解期患兒的骨髓,進(jìn)行體外凈化處理,低溫保存,再對(duì)患兒進(jìn)行預(yù)處理,盡可能殺傷體內(nèi)的MRLC,然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。auto-BMT的復(fù)發(fā)率較高。
預(yù)后
預(yù)后較ALL差。一般認(rèn)為,白細(xì)胞總數(shù)<20×109/L者預(yù)后較好。年齡<1歲,尤其合并先天畸形或遺傳性疾病的預(yù)后多不佳。合并CNSL者多預(yù)后不良。預(yù)后與亞型有關(guān),M3型預(yù)后較好,M5、M6、M,型以及繼發(fā)于MDS者預(yù)后較差。