本章重點：細胞間信息傳遞過程、細胞間信息物質，受體的類型及特點，細胞膜受體介導的信息傳遞途徑；包括 cAMP-蛋白激酶途徑、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑、cGMP-蛋白激酶途徑、酪氨酸蛋白激酶途徑、核因子кB途徑。細胞內受體介導的信息傳遞途徑。信息傳遞途徑的交互聯系。

　　本章難點：G蛋白的結構和功能、受體的結構及功能、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑、酪氨酸蛋白激酶途徑。

　　一．細胞間信號轉導

　　要點：細胞間信號轉導包括:細胞釋放信號分子→與靶細胞受體特異結合→對信號進行轉換→啟動各種轉導物偶聯的信號傳遞系統→產生生物效應。

　　(一)信息物質

　　1．細胞間信息物質：由特定細胞釋放的調節(jié)靶細胞活動的化學物質。有蛋白質和肽類氨基酸及其類固醇一氧化氮等信號分子。除經典的激素外，還包括生長因子、細胞因子等。

　　2．細胞內信息物質：很多信號分子作為第一信使不能透過細胞膜，通過受體，激活細胞內傳遞信息的小分子，引起生物效應稱為第二信使。常見的第二信使包括cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等。

　　基本要求：

　　1． 掌握細胞間信號轉導過程。

　　2． 熟悉細胞間信息物質、細胞內信息物質。

　　基本概念

　　1． 細胞間信號轉導：

　　2． 第二信使：激素與受體結合后,靶細胞內有膜外激素信號轉導的 某些小分子化合物,如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等,在激素作用中起信息傳遞和放大作用。這些靶細胞內的小分子化合物成為第二信使。

　　二、信號轉導受體

　　受體分為兩類：

　　（一）膜受體

　　1．環(huán)狀受體 (離子通道型受體)

　　多為神經遞質受體,受體分子構成離子通道。受體與信號分子結合后變構，導致通道開放或關閉。引起迅速短暫的效應。

　　2．蛇型受體

　　7個跨膜α-螺旋受體, 有100多種，都是單條多肽鏈糖蛋白，如G蛋白偶聯型受體。

　　3．單跨膜α-螺旋受體

　　包括酪氨酸蛋白激酶型受體和非酪氨酸蛋白激酶型受體。

　?。?） 酪氨酸蛋白激酶型受體 這類受體包括生長因子受體、胰島素受體等。與相應配體結合后，受體二聚化或多聚化，表現酪氨酸蛋白激酶活性，催化受體自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受體之稱。

　?。?） 非酪氨酸蛋白激酶型受體，如生長激素受體、干擾素受體等，。當受體與配體結合后，可偶聯并激活下游不同的非受體型TPK，傳遞調節(jié)信號。

　　（二）胞內受體

　　位于胞液或胞核，結合信號分子后，受體表現為反式作用因子，可結合DNA順式作用元件，活化基因轉錄及表達。包括類固醇激素受體、甲狀腺激素受體等。 胞內受體都是單鏈蛋白，有4個結構區(qū)：①高度可變區(qū) ②DNA結合區(qū) ③激素結合區(qū) ④絞鏈區(qū)

　　(三)受體與配體作用的特點是：①高度親和力，②高度特異性，③可飽和性

　　基本要求：

　　1．掌握受體的概念。

　　2．熟悉膜受體及胞內受體的結構、類型及特點。

　　3．了解受體與配體結合的特點。

　　基本概念:

　　1． 受體：位于細胞膜上或細胞內，能特異性識別生物活性分子并與之結合，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，膜受體多為鑲嵌糖蛋白：胞內受體全部為DNA結合蛋白。受體在細胞信息傳遞過程中起極為重要的作用。

　　2． G蛋白：即鳥苷酸結合蛋白，是一類位于細胞膜胞漿面、能與GDP或GTP結合的外周蛋白，由α、β、γ三個亞基組成。以三聚體存在并與GDP結合者為非活化型。當α亞基與GTP結合并導致βγ二聚體脫落時則變成活化型，可作用于膜受體的不同激素,通過不同的G蛋白介導影響質膜上某些離子通道或酶的活性，繼而影響細胞內第二信使?jié)舛群秃罄m(xù)的生物學效應。

　　三、信息的傳遞途徑

　　要點：分為膜受體介導和膜內受體介導的兩條信息途徑。

　　（一） 受體介導的信息途徑

　　1．cAMP-蛋白激酶途徑

　　是激素代謝調節(jié)的主要途徑。該途徑的特征是靶細胞內濃度改變和激活蛋白激酶A。其信息傳遞過程可歸納為: 胞外信息物質→受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物學效應。

　　胰高血糖素、腎上腺素、甲狀旁腺素等到達靶細胞后，與膜受體結合?；罨募に?受體復合物可結合G蛋白，釋出激活的G蛋白。再激活腺苷酸環(huán)化酶。

　　2． cAMP的生成及作用

　　腺苷酸環(huán)化酶 磷酸二酯酶

　　ATP————————→cAMP ————————→5’-AMP

　　Mg2+ PPi Mg2+ H2O

　　cAMP可活化cAMP依賴性蛋白激酶（ PKA），PKA為變構酶 。

　　3．PKA的作用：PKA屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可使酶、靶蛋白等磷酸化，產生生物學效應。

　?。?） PKA對代謝的調節(jié)： PKA使物質代謝中關鍵酶磷酸化共價修飾，改變關鍵酶活性，可調節(jié)糖原代謝，脂肪動員等物質代謝過程。

　?。?）PKA對基因表達的調節(jié)：cAMP濃度升高可使某些基因的表達增加，這些基因的轉錄調控區(qū)有共同的DNA序列，稱為cAMP應答元件（CRE），轉錄因子稱CRE結合蛋白(CREB) 能與CRE結合， C亞基還可催化CRE調節(jié)蛋白(CREM)及轉錄因子磷酸化激活，促進基因轉錄表達。此外PKA可使組蛋白磷酸化后與DNA結合松弛而分離。

　　（二）Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

　　以細胞內Ca2+濃度變化為共同特征 ,Ca2+為第二信使。通過多種鈣結合蛋白直接或間接影響酶活性和離子通道的開關，而產生生理效應。

　　1．Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑

　　該信號通路是以三磷酸肌醇(IP3)及二脂酰甘油(DAG) 為第二信使的雙信號途徑。

　　（1）IP3和DAG的功能

　　當去甲腎上腺素、抗利尿激素等與受體結合后，通過G蛋白介導磷脂酶C，催化膜磷脂PIP2水解生成IP3和DAG，IP3和DAG分別通過兩條途徑參與信號轉導。IP3主要釋放細胞內儲存的Ca2+,使胞液中Ca2+增加,然后通過Ca2+-鈣調蛋白系統影響細胞功能；DAG可活化PKC,然后催化細胞內各底物磷酸化。

　　（2） PKC的功能 屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。

　?、?調節(jié)細胞代謝作用 PKC激活可使底物蛋白的絲\蘇氨酸磷酸化，還可提高胞漿內 Ca2+濃度, PKC參與調節(jié)的過程相當廣泛。

　　② 調節(jié)基因表達的作用 PKC到胞核磷酸化反式作用因子，加快立早基因的表達，此過程稱為初級應答。反式作用因子穿進核膜，再被PKC磷酸化而活化，促進細胞增殖基因的轉錄和表達，稱為次級應答。

　　2．Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑 IP3為水溶性小分子，與胞液受體結合，可促進 Ca2+通道開放，胞液Ca2+濃度升高，Ca2+結合鈣調蛋白(CAM)使其激活。進而激活Ca2+-CAM蛋白激酶。

　　受CaM激酶磷酸化調節(jié)的底物非常廣泛，包括代謝關鍵酶，信號相關酶類，如腺苷酸環(huán)化酶等。還通過靶蛋白磷酸化促使平滑肌收縮，加速神經遞質合成，促進基因表達和細胞增殖。

　　基本要求:

　　1．熟悉影響細胞內cAMP濃度的因素。

　　2．掌握PKA的結構、激活過程及PKC的功能。

　　3．掌握cAMP-蛋白激酶途徑、Ca2+-磷脂、Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑的特點及過程。

　　基本概念:

　　1. 鈣調蛋白(CAM)：是細胞內的重要調節(jié)蛋白由一條多肽鏈組成,有4個結合位點,當胞漿內Ca2+增高，與結合,其構象發(fā)生改變而激活Ca2+- CAM激酶。

　　2. cAMP依賴性蛋白激酶（ PKA）：是一種由兩個催化亞基(C)和兩個調節(jié)亞基(R)組成的四聚體 。每個上有兩個cAMP結合位點,當cAMP與R結合后, R脫落,游離的C是底物蛋白特定的絲/蘇氨酸殘基磷酸化。因其活性受cAMP調控,故稱cAMP依賴性蛋白激酶。

　　（三） cGMP 蛋白激酶途徑（PKG途徑）

　　cGMP 是激活蛋白激酶G（PK G）的第二信息分子，鳥甘酸環(huán)化酶（GC）作用于GTP 產生cGMP，人體細胞中存在兩種類型的鳥甘酸環(huán)化酶：結合型GC和可溶性GC， 它們的激活方式不同。結合型GC是漿膜整合蛋白，激素如心鈉素與其膜受體結合后激活該酶，該酶再催化GTP生成 cGMP，cGMP水平升高，進一步激活蛋白激酶G?？扇苄悦甘桥c亞鐵血紅素結合的胞漿蛋白, 可被一氧化氮激活. 一氧化氮合酶催化精氨酸生成NO ，NO與亞鐵血紅素結合并激活可溶性GC，可使cGMP水平升高并激活蛋白激酶G，PKG可使平滑肌松弛從而導致血管舒張。 硝酸甘油也可以產生NO而具有同樣作用。

　　（四） 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途徑

　　單個跨膜α螺旋受體有兩種，一種主要是生長因子受體， 膜外區(qū)是配體結合部位，跨膜區(qū)是單個α螺旋，胞內區(qū)具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性， 這類受體屬于催化型受體。 另一類受體的胞內區(qū)很短并沒有TPK活性 ，兩類受體分別介導不同的細胞信息傳遞途徑。

　　1 受體型TPK —Ras —MAPK途徑

　　胰島素、成纖維細胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）或血小板源生長因子（PDGF）類配體與TPK受體結合后，受體二聚體化和自身磷酸化。然后中介分子如Grb 2和SOS,通過其SH2結構域與 受體胞內區(qū)上已磷酸化的酪氨酸結合，進一步激活 Ras，Ras 是小分GTP結合蛋白, 與GTP結合是活性形式，與GDP 結合是非活性形式. 激活的Ras再激活 raf 1, raf 1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶， 它通過磷酸化激活MAPKKK, 然后MAPKKK通過磷酸化級聯反應以次激活 MAPKK和MAPK。最后 MAPK進入細胞核，通過磷酸化調節(jié)轉錄因子的活性，影響某些基因的轉錄。

　　2 JAK—STAT途徑

　　配體是大部分細胞因子和部分生長因子及激素，受體是非催化型受體，它借助于胞漿中的TP K傳遞信息。 配體與非催化型受體結合后使JAK與受體的胞內區(qū)結合而被激活, JAK是一類胞漿TPK，它通過使STAT磷酸化而激活，激活的STAT由胞漿進入細胞核, 不但把信息帶到細胞核，而且它作為轉錄因子可以直接調節(jié)基因的表達。

　　二 胞內受體介導的信息途徑

　　配體是類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3和維甲酸，受體位于細胞核或細胞漿，屬于配體誘導型轉錄因子。配體是脂溶性分子，可穿過細胞膜和細胞核膜進入細胞核 ，與核內受體結合后使受體的構像改變而被激活, 受鐵二聚體化后與基因上游的激素應答元件（HRE）結合而激活基因轉錄。

　　總之， 細胞信息傳遞途徑包括配體 受體和轉導分子。配體主要包括激素 細胞因子和生長因子等。 受體包括膜受體和胞內受體。轉導分子包括小分子轉導體和大分子轉導蛋白及蛋白激酶。膜受體包括七個跨膜α螺旋受體和單個跨膜α螺旋受體，前一種膜受體介導的信息途徑包括PK A途徑, PKC途徑, Ca離子和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑和PKG途徑，第二信使分子如cAMP DG IP3 Ca cGMP等參與這些途徑的信息傳遞。 后一種 膜受體介導TPK—Ras—MAPK途徑和JAK STAT途徑等。 胞內受體的配體是類固醇激素、維生素D3、甲狀腺素和維甲酸等，胞內受體屬于可誘導性的轉錄因子，與配體結合后產生轉錄因子活性而促進轉錄。通過細胞信息途徑把細胞外信息分子的信號傳遞到細胞內或細胞核， 產生許多生物學效應如離子通道的開放或關閉和離子濃度的改變 酶活性的改變和物質代謝的變化 基因表達的改變和對細胞生長、發(fā)育、分化和增值的影響等。