?。?）不耐酸和堿：由于β-內酰胺環(huán)中羰基和氮上的未共用電子對不能共軛，所以易受親核性試劑和親電性試劑的進攻，使β-內酰胺環(huán)破裂。

　　在稀酸（如pH4.0）、室溫條件下，可進行分子內重排。重排產物和分解產物都無抗菌活性。胃酸的酸很強，可以導致酰胺側鏈的水解和β-內酰胺環(huán)開環(huán)而使青霉素失活。所以青霉素G不能口服，須肌肉注射。

　　在堿性條件下也不穩(wěn)定，水解產生青霉噻唑酸而失效。青霉素G鈉或鉀的水溶液顯堿性，室溫條件下很快被破壞，因此青霉素G鈉或鉀不能以水針劑供藥用，必須制成粉針，用時現配。

　?。?）不耐酶：青霉素使用一段時間后，抗菌作用下降。主要原因是金葡菌或其他一些細菌產生一種叫β-內酰胺酶的物質，這種酶能使β-內酰胺環(huán)開環(huán)降解，失去抗菌活性。

　?。?）抗菌譜窄：青霉素G只對革蘭氏陽性菌及少數革蘭氏陰性菌效果好，對大多數陰性菌則無效。主管藥師輔導精華醫(yī)學教育|網收集整理這與青霉素抗菌機制有關，因為革蘭氏陽性菌細胞壁粘肽含量比革蘭陰性菌高，所以青霉素對陽性菌比較敏感。