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解讀原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識

發(fā)性肝癌惡性程度高,起病隱匿,病情進(jìn)展快,而且容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;我國肝癌多發(fā)生在肝炎、肝硬化基礎(chǔ)之上,不僅造成機體的損傷,還大大降低肝臟的再生和儲備功能,嚴(yán)重影響腫瘤的治療和預(yù)后。肝癌的治療不僅需關(guān)注消除腫瘤本身,而且必須同時注重保護患者肝功能、減少肝功能損害。中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會和臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)以及中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會肝癌學(xué)組聯(lián)合召開了多次研討會,匯集了國內(nèi)肝癌診治領(lǐng)域各學(xué)科的數(shù)十名知名專家,依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),進(jìn)行了深入研討,形成了《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》。在此基礎(chǔ)上,衛(wèi)生部醫(yī)政司2011年9月正式發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》,對提高肝癌的總體療效和改善患者的預(yù)后具有重要意義。

一、肝癌規(guī)范治療

臨床評價的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)對肝癌規(guī)范治療的臨床評價必須以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)。肝癌規(guī)范治療的最主要評價標(biāo)準(zhǔn)是患者生存獲益。肝細(xì)胞癌的循證醫(yī)學(xué)臨床研究表明,總體生存期(OS)和至疾病進(jìn)展時間(TTP)分別是III期和II期臨床試驗設(shè)計的首要終點,也是評價臨床療效的主要依據(jù)。至復(fù)發(fā)時間(TTR)是根治性治療評價療效的重要指標(biāo)。以往強調(diào)的客觀有效率是一個較次要的替代療效指標(biāo)。

二、診斷和分期

肝癌的臨床診斷包括血清腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查。我國的臨床實踐表明,AFP仍是肝細(xì)胞癌(HCC)最常用的血清學(xué)指標(biāo)。CT、MRI和超聲造影為臨床上肝癌的診斷和制定治療方案提供了可靠的依據(jù)。規(guī)范提出,對于腫瘤直徑>2cm的結(jié)節(jié)有一項影像學(xué)檢查陽性、1~2cm結(jié)節(jié)有2項影像學(xué)檢查陽性結(jié)果一致,即可確立診斷。通過放射學(xué)或病理檢查難以確定直徑<1cm的微小結(jié)節(jié)。然而,由于我國肝癌患者大多合并肝硬化,異型增生結(jié)節(jié)與早期肝癌的鑒別,以及不典型占位性病變的鑒別診斷,仍是有待深入研究的難題。

肝癌的分期對指導(dǎo)治療和判斷療效具有重要的意義。肝癌的分期需從腫瘤的大小部位、門靜脈侵犯、肝功能代償和全身狀況全面考慮。國際上不同的國家采用不同的分期標(biāo)準(zhǔn),差異明顯,目前難以統(tǒng)一。其中TNM分期由于術(shù)前或非手術(shù)治療患者難以準(zhǔn)確判斷血管侵犯,實際應(yīng)用受到限制。BCLC分期系統(tǒng)在西方國家獲廣泛應(yīng)用,但亞太地區(qū)患者肝硬化程度和血管侵犯程度不同,該系統(tǒng)對臨床判斷難度大。因此有必要依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則制訂適合我國國情的分期標(biāo)準(zhǔn)。

三、外科治療

外科治療(肝切除術(shù)、肝移植)是根治肝癌的主要手段,是肝癌取得長期生存重要的治療方法。早期肝切除術(shù)是目前治療肝癌最有效的手段之一。肝癌的早期診斷和治療仍是提高療效的重要環(huán)節(jié),腫瘤能否切除及其療效不僅與腫瘤大小和數(shù)目有關(guān),還與肝臟功能、肝硬化程度、腫瘤部位和界限、有無完整包膜及靜脈癌栓密切有關(guān)。肝癌的手術(shù)治療尤應(yīng)注重根治性切除。局限于肝內(nèi)的腫瘤理論上都可以手術(shù)切除,但必須有足夠的肝臟儲備功能。肝硬化對肝再生能力的影響也必須認(rèn)真考慮。目前外科姑息性切除的指征有所擴大,對于肝癌局限而伴門靜脈或膽管內(nèi)癌栓或合并嚴(yán)重門靜脈高壓的肝切除治療,均有相對應(yīng)的手術(shù)治療適應(yīng)證,并有待繼續(xù)積累經(jīng)驗。姑息性切除術(shù)后均應(yīng)及時積極抗腫瘤治療,控制腫瘤的生長,進(jìn)一步延長患者帶瘤生存時間。

肝癌患者術(shù)后的5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%-80%,如何降低肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床上的難題。肝癌根治性切除術(shù)后均應(yīng)定期復(fù)查,采取綜合干預(yù)治療清除殘癌或預(yù)防復(fù)發(fā),這是提高肝癌療效的重要手段。肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不僅與腫瘤的分子特征直接有關(guān),而且與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān),其防治宜采用免疫調(diào)節(jié)、局部消融等多種模式的聯(lián)合治療。

肝移植已成為肝癌治療的一個重要手段,選擇合適的適應(yīng)證是影響肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。肝移植主要適用于小肝癌合并嚴(yán)重肝硬化的患者,但靜脈癌栓、肝內(nèi)播散或肝外器官轉(zhuǎn)移者應(yīng)列為禁忌。目前,Milan標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)得到大宗病例的臨床驗證,并在國際上得到推廣。我國多家中心對肝癌肝移植適應(yīng)證進(jìn)行了有益的探索,提出多個選擇標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)。如何在保證短缺供肝資源的最合理使用與救治更多肝癌患者間尋求平衡,有待于前瞻性、多中心、大樣本的充分驗證,依據(jù)高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)形成共識醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)。肝癌肝移植術(shù)前和術(shù)后輔助治療及正確使用免疫抑制劑對預(yù)后的影響,是肝癌肝移植要特別考慮的問題。

四、局部治療

影像引導(dǎo)下的非手術(shù)局部消融治療(瘤內(nèi)注射、射頻消融、微波固化、激光熱療、高強度聚焦超聲、氬氦刀冷凍治療等)主要適用于單個腫瘤直徑5cm以下、或直徑3cm以下不超過3個病灶、無血管或膽管侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期患者。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺消融治療安全性高、副反應(yīng)輕,對于直徑3cm以下、病灶數(shù)<3個、無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的肝癌,其療效接近手術(shù)切除,而對患者的損傷遠(yuǎn)低于手術(shù)治療。迄今尚無充分的證據(jù)表明治療較大的腫瘤(3-5cm)、多發(fā)腫瘤(3個以上直徑小于3cm的結(jié)節(jié))和Child-PughB級的患者,能取得與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)木徑饴屎徒Y(jié)局。目前不推薦對5cm以上的病灶單純施行局部消融治療。對于無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的小肝癌通過綜合方法擴大消融范圍可提高療效,亦可與肝動脈栓塞聯(lián)合應(yīng)用治療大肝癌,但治療靠近臟器或大血管周圍的腫瘤需慎重。

對于根治性治療采用手術(shù)切除抑或局部消融治療,需要根據(jù)患者腫瘤、肝功能和全身狀況全面衡量作出抉擇。局部消融可作為手術(shù)切除之外的治療選擇。Child-PughB級、不能手術(shù)切除或肝臟深部的小肝癌患者可優(yōu)先選擇消融治療,預(yù)期可以獲得完全緩解;同時還可作為肝癌肝移植患者等待供肝期間的輔助治療手段。

肝動脈化療栓塞(TACE)已在臨床廣泛應(yīng)用,主要適用于不能切除的中晚期肝癌,特別是以右葉為主或多發(fā)病灶、或術(shù)后復(fù)發(fā)而不能手術(shù)切除者。薈萃分析顯示,栓塞/化療栓塞介入治療可延長HCC患者的生存期。但化療栓塞術(shù)后殘癌的存在、局部缺氧致殘癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、HBV病毒復(fù)制的激活等是其不容忽視的問題,也是其必須與其他治療聯(lián)合應(yīng)用的依據(jù)。對于多次化療栓塞導(dǎo)致肝功能損傷或肝功能失代償產(chǎn)生的后果亦應(yīng)予高度重視。應(yīng)重視介入治療術(shù)后影像學(xué)評估和肝臟功能的恢復(fù),若病灶內(nèi)碘油沉積滿意、腫瘤壞死而無新進(jìn)展,應(yīng)盡量延長治療間隔??茖W(xué)、合理地進(jìn)行肝癌介入綜合治療,仍是提高療效的重要課題。

五、放射治療

放療新設(shè)備的出現(xiàn)及三維適形、調(diào)強適形、立體定向等放療技術(shù)的成熟,為放療在肝癌治療中的應(yīng)用提供了新的機會。對于全身情況較好,肝功能基本正常的局限性腫瘤(主要位于右肝),部分病例可獲根治。對腫瘤較大或發(fā)生轉(zhuǎn)移者,有一定姑息療效。病情較重者可用以緩解癥狀,如肝門區(qū)腫瘤或膽管壓迫所致的阻塞性黃疸、骨轉(zhuǎn)移引起的劇痛等。應(yīng)強調(diào)放療技術(shù)的準(zhǔn)確應(yīng)用,尤應(yīng)重視照射劑量的分割、適形技術(shù)的選擇、呼吸的控制和靶區(qū)定位等環(huán)節(jié)。放射性肝損傷是放療的主要障礙,預(yù)防是關(guān)鍵,照射劑量限制在耐受范圍內(nèi)。同時應(yīng)注意放射損傷所致免疫抑制有可能促進(jìn)腫瘤的播散。

六、系統(tǒng)治療(全身治療)

系統(tǒng)治療主要適用于:已發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者;局部病變不適合手術(shù)切除、消融和介入治療,或局部治療失敗進(jìn)展;彌漫性病灶;合并門靜脈主干和(或)下腔靜脈癌栓者。

分子靶向治療是當(dāng)今腫瘤臨床研究最活躍的領(lǐng)域之一。索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的作用已經(jīng)有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。索拉非尼聯(lián)合介入治療(TACE、DEB)或根治性治療(肝移植、切除、局部消融)后輔助治療的療效有待于多中心的隨機對照臨床試驗結(jié)果來證實。目前索拉非尼延長生存改善預(yù)后的療效還很有限,亟需進(jìn)一步探索與其它抗腫瘤治療的聯(lián)合應(yīng)用,以及其它分子靶向藥物治療HCC的臨床研究,形成針對HCC多信號通路的多靶點綜合治療。其他新的分子靶向藥物單藥或聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的臨床試驗正在陸續(xù)開展。

對于無禁忌證的晚期肝癌患者,系統(tǒng)化療仍不失為可供選擇的治療方法。常規(guī)的化療藥物全身治療肝癌大多有效率低、可重復(fù)性差、不良反應(yīng)明顯、生存時間無改善,迄今尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。新一代的細(xì)胞毒性藥物的相繼問世,推動了肝癌系統(tǒng)化療的研究,多中心隨機對照臨床研究提示可控制病情發(fā)展,減輕癥狀,有望改善晚期患者的預(yù)后。

中醫(yī)藥治療肝癌在我國普遍應(yīng)用。中醫(yī)藥主要適用于肝癌的輔助治療,可能有助于減少放、化療的毒性,改善癌癥相關(guān)癥狀,穩(wěn)定病情,提高生存質(zhì)量。在中西醫(yī)結(jié)合治療時應(yīng)注意整體的攻補兼顧,根據(jù)肝癌患者的不同情況采用不同的治則。目前多種現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌,但存在的問題是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、規(guī)范性和可重復(fù)性差,有待大規(guī)模多中心隨機對照研究,獲得更有價值的結(jié)果。

一些小規(guī)模臨床研究結(jié)果提示,生物治療可提高患者的生活質(zhì)量,減少術(shù)后復(fù)發(fā)率。由于缺乏大規(guī)模、多中心隨機對照臨床試驗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),因此目前不推薦生物治療作為常規(guī)治療,但可作為輔助治療或不能手術(shù)的一種治療選擇。

肝癌的治療必須同時關(guān)注基礎(chǔ)肝病的治療。HBV/HCV持續(xù)感染是肝細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素,而抗腫瘤治療特別是化療、放療、TACE和分子靶向治療均有可能激活肝炎病毒。應(yīng)注意檢測病毒載量,針對患者的具體情況選用核苷(酸)類似物或干擾素,制訂合理的治療方案,及時采取有效的抗病毒治療抑制HBV/HCV的復(fù)制和再激活,有助于改善肝功能,減少根治性治療后的復(fù)發(fā),控制肝癌的發(fā)生和病情進(jìn)展,改善生活質(zhì)量,延長生存期。

綜上所述,肝癌的規(guī)范治療涉及多個學(xué)科,需要各科醫(yī)生加強交流、更新知識和觀念。必須依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則,開展多中心隨機對照研究,進(jìn)行實事求是的分析和總結(jié),以探討有效的肝癌綜合治療模式,不斷提高肝癌臨床療效。對患者的具體病情制定最佳的個體化治療方案,各種治療方法的合理、序貫應(yīng)用,避免過度治療或者治療不足。同時,注意保護肝臟等重要臟器功能、改善腫瘤微環(huán)境,增強抗腫瘤免疫,延長患者生存,提高總體療效。

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