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血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)

一、 ACEI治療慢性心功能不全的臨床效果

ACEI能緩解或消除CHF患者的癥狀,改善血流動力學(xué)變化及左室功能,提高運動耐力,逆轉(zhuǎn)左室肥厚,更為突出的是ACEI確能降低病死率,有關(guān)的臨床研究(多中心、隨機、雙盲對照)有:

1.北歐依那普利生存率研究(CONSENSUS.1987),253例Ⅳ級CHF患者,以地高辛和利尿藥作陽性對照,給藥組用依那普利開始2.5~5.0mg/次,2次/日,一周后增為10mg/次,2次/日。結(jié)果證明依那普利在12個月內(nèi)降低病死率30%(對照組病死52%,依那普利組病死36%)。

2.左室功能障礙研究(SOLVD.1991)。觀察依那普利對射血分數(shù)≤35%的CHF患者病死率的影響。治療試驗2569例,用藥同上。結(jié)果表明在48月內(nèi)依那普利降低病死率約16%;預(yù)防試驗無癥狀者4228例,證實依那普利降低病死率約29%。

3.生存率與心室擴大試驗(SAVE 1992)觀察卡托普利對2231例急性心肌梗塞3~16日后、射血分數(shù)≤40%的患者的療效,隨訪42個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組與卡托普利組的病死率分別為25%與20%,用藥組降低約20%。

二、 心室肥厚與構(gòu)形重建

ACEI治療CHF除發(fā)揮一般血管擴張藥作用外,還能防止或減輕CFH發(fā)病惡性循環(huán)中的危險因素即心室肥厚的發(fā)生。后者包括肌細胞與非肌細胞的肥大增生,伴有左室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和機械效能的減退?,F(xiàn)稱這一復(fù)雜過程為“構(gòu)形重建(remodeling)”。此時不僅心肌損傷部位有病變,且有非損傷部位的重建,還有非肌細胞如成纖維細胞、膠原細胞、血管細胞等的增殖生成。這些肌細胞外的間質(zhì)對收縮力的機機械轉(zhuǎn)導(dǎo)與舒張后的回縮及張力的發(fā)展都很重要。間質(zhì)中膠原增多,重新排列與斷裂,間質(zhì)纖維化,室壁硬化及偏心肥厚都將加劇收縮與舒張功能障礙。

三、 血管緊張素Ⅱ的促生長作用

實驗發(fā)現(xiàn)ATⅡ能引起心肌肥厚,它能增加細胞內(nèi)DNA、RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)化,也增加蛋白質(zhì)合成。與此相符又發(fā)現(xiàn)ACEI能防止或逆轉(zhuǎn)實驗動物和人體由高血壓所引起的心室肥厚。近知不影響血壓的小量ACEI也能防止或逆轉(zhuǎn)由結(jié)扎主動脈所引起的大鼠心室肥厚,說明ATⅡ引起肥厚及ACEI阻抑肥厚與它們對血壓的影響無關(guān),ATⅡ引起肥厚是一種獨立的促生長作用。心肌還有局部RAAS,ATⅡ可發(fā)揮自分泌和旁分泌作用,促進細胞生長和心室肥厚。

現(xiàn)已明確ATⅡ能進入細胞核與染色質(zhì)相互作用,隨后促進DNA轉(zhuǎn)錄而使細胞生長,發(fā)揮生長因子樣作用,這種作用又與它激活細胞核內(nèi)原癌基因c-fos,c-myc有關(guān)。ATⅡ通過其受體、G蛋白、磷脂酶C及第二信使IP3、DAG系統(tǒng)的介導(dǎo),調(diào)控胞漿Ca2+濃度與蛋白激酶PKC,從而激活c-fos,c-myc。有實驗證明,自心肌培養(yǎng)液中加入ATⅡ,可促進c-fos,c-myc的轉(zhuǎn)錄表達。

四、 原癌基因與構(gòu)形重建

原癌基因是正常細胞也包括心肌細胞生長所必需的基因,它能編碼細胞生長的許多調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)如多肽類生長因子及基受體與細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)各組分。c-fos,c-myc較為重要,能表達出“轉(zhuǎn)錄因子”,再促進其他基因的轉(zhuǎn)錄與表達,引起細胞生長增殖,包括心肌的構(gòu)形重建。

心肌超負荷時,例如部分結(jié)扎大鼠主動脈后,即見心細胞中c-fos,c-myc的轉(zhuǎn)錄迅速升高,隨后心室開始肥厚,結(jié)扎二周后,心室重量增加40%,細胞體積增加。另在離體心灌流實驗中,增加灌流壓也能增加c-fos,c-myc的轉(zhuǎn)錄與表達,隨之出現(xiàn)心室肥厚。這說明超負荷時原癌基因的激活是心室肥厚構(gòu)形重建的始動因素。

以上資料提示ATⅡ能促進心細胞生長,從而引起心室肥厚與構(gòu)形重建。這樣,就不難理解ACEI為何能防止和逆轉(zhuǎn)CHF時的心室肥厚并能降低CHF病死率。

當(dāng)然,ACEI也非完美無缺,它緩解癥狀較為緩慢;不良反應(yīng)有低血壓、腎功能下降、嗆咳等,因此而停藥者達17%~22%。此外應(yīng)用的適應(yīng)證,與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用等問題,也有待解決。

歸納看,CHF是多病因、多病理變化、多癥狀的慢性綜合征,很難用一種藥物治療方案統(tǒng)一治療之。當(dāng)前臨床應(yīng)用強心甙,利尿藥,新型正性肌力作用藥,血管擴張藥及ACEI等和它們的聯(lián)合用藥,已取得不同程度的療效。今后將繼續(xù)研究發(fā)病過程中體液、循環(huán)和神經(jīng)內(nèi)分泌及基因等方面的變化,指導(dǎo)探索合理的、更針對病因的藥物治療,達到進一步提高治療效果的目的。

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