流產(chǎn)是婦產(chǎn)科主治醫(yī)師考試或者工作中常常遇到的問題，那么就需要染色體異常檢測(cè)，染色體異常有哪些呢？醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)整理了相關(guān)信息，供您參考。

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的定義

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指連續(xù)2次或2次以上發(fā)生在妊娠20周之前或胎兒體重＜500g的妊娠產(chǎn)物或胎兒丟失【1】。大約1%育齡女性經(jīng)歷過RSA，且隨流產(chǎn)次數(shù)增加，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加【2-4】。RSA病因錯(cuò)綜復(fù)雜，主要包括胚胎因素、遺傳、解剖、內(nèi)分泌、感染、血栓前狀態(tài)、免疫、環(huán)境因素等。醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理據(jù)報(bào)道，一半以上胚胎自然流產(chǎn)由染色體異常引起【5】。隨著染色體檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的研究開始從染色體水平深入探討疾病發(fā)生的原因。本文結(jié)合今年4月發(fā)表在Genetics in Medicine雜志上的一篇文章就復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)染色體異常問題進(jìn)行介紹。

胚胎染色體異常為RSA重要病因

偶發(fā)性自然流產(chǎn)可看做在配子形成及胚胎發(fā)育過程中出現(xiàn)的隨機(jī)錯(cuò)誤事件而導(dǎo)致的胚胎染色體異常引起的，屬于自然淘汰過程，再次妊娠的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)無明顯增加。但對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，原因復(fù)雜。有研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的胚胎染色體異常率高于偶發(fā)性自然流產(chǎn)的。Sahoo T等【6】采用SNP芯片（Illumina CytoSNP-850K）的方法對(duì)7396例流產(chǎn)組織標(biāo)本（其中83%為RSA）進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中53.7%（3975例）的樣本存在染色體異常，44.3%（3272例）的樣本未檢出染色體異常，還有2%（149）的樣本檢出了致病性未知（Variants of Unknown Significance，VOUS）的染色體拷貝數(shù)變異（Copy Number Variations，CNVs）。檢出的主要染色體異常包括以下幾種：

染色體數(shù)目異常

染色體數(shù)目異常分為染色體非整倍體（三體、單體）和多倍體，其中三體最常見，占染色體異常樣本的66.5%，其次為多倍體（14%）和單倍體（12.6%）。三體通常是母體減數(shù)分裂中染色體不分離導(dǎo)致的，常見為16、22、21、15、13 、18和14號(hào)染色體，在三體樣本中分別占24%、14%、11%、11%、7%、4%、3%，其它染色體三體合占26%；而單體流產(chǎn)中常染色單體比較少見，多為夫婦X染色體丟失而出現(xiàn)的X性染色體單體，占比11.2%，發(fā)生的機(jī)制仍不清楚，僅推測(cè)這些染色體異?？赡軐?dǎo)致早期的自然流產(chǎn)；多倍體，如三倍體或四倍體，三倍體通常是由于雙精入卵或卵子在母體減數(shù)分裂過程中不分離并直接受精而導(dǎo)致的，占比14%；四倍體可能是由于受精卵有絲分裂不分離導(dǎo)致，僅占比0.04%。

染色體結(jié)構(gòu)異常

胚胎染色體結(jié)構(gòu)異常可受內(nèi)外環(huán)境影響自發(fā)突變而成，或是由攜帶染色體結(jié)構(gòu)異常的夫婦垂直遺傳。其中CNVs占4.5%，性染色體異常占比0.7%。

染色體其它異常

單親二倍體，是指遺傳物質(zhì)來源于單親，胚胎常在發(fā)育過程中夭折。其中全基因組層面的單親二倍體占1%，整條染色體或CNV層面的單親二倍體占0.45%（其中50%同時(shí)有三體異常）。

排查胚胎染色體異常的重要性

雖然很多流產(chǎn)胚胎染色體異常具有偶發(fā)性，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小，但部分流產(chǎn)胚胎染色體異常卻顯著提高復(fù)發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，美國婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（ACOG）、英國皇家婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（RCOG）、美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）三大權(quán)威機(jī)構(gòu)一致倡導(dǎo)：復(fù)發(fā)流產(chǎn)有必要查明流產(chǎn)原因【1, 7-8】。醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理對(duì)于50%-60%的通過胚胎染色體異常檢測(cè)查明流產(chǎn)原因的孕婦，可以有效避免接下來的不必要的其他檢測(cè)和治療，大大節(jié)省醫(yī)療開支；而其他通過胚胎染色體異常檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)染色體異常的孕婦，則可以將流產(chǎn)原因排查重點(diǎn)指向解剖、內(nèi)分泌、感染、血栓前狀態(tài)、免疫、環(huán)境因素等。更重要的是，一些特定的胚胎染色體異常能給評(píng)估和咨詢復(fù)發(fā)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)以及活產(chǎn)多發(fā)先天畸形和/或神經(jīng)認(rèn)知障礙兒風(fēng)險(xiǎn)提供直接的有價(jià)值的信息。除此之外，胚胎染色體異常檢測(cè)帶來的心理上的幫助不容忽視。Bardos等【9】研究發(fā)現(xiàn)，許多經(jīng)歷過流產(chǎn)的婦女感到內(nèi)疚和明顯的被孤立。通過胚胎染色體異常檢測(cè)給夫婦一個(gè)明確的流產(chǎn)原因，能將懷孕期間的不良心理影響降到最低。

胚胎染色體異常檢測(cè)技術(shù)

核型分析

將待測(cè)的細(xì)胞的染色體按照固有的染色體形態(tài)特征和規(guī)定，進(jìn)行配對(duì)、編號(hào)和分組，并進(jìn)行形態(tài)分析的過程。核型分析可以從宏觀上分析23對(duì)染色體一些可見(一般>10Mb)的染色體異常情況，但是對(duì)于小于10Mb的結(jié)構(gòu)異常就無法發(fā)現(xiàn)。盡管準(zhǔn)確度較高，但是技術(shù)本身操作過程較繁瑣，工作量大，且細(xì)胞培養(yǎng)存在母源污染和失敗風(fēng)險(xiǎn)（20%-40%），一次統(tǒng)計(jì)分析的細(xì)胞數(shù)一般不超過50個(gè)，無法避免人為誤差。

熒光原位雜交技術(shù)

熒光原位雜交技術(shù)（Fluorescent In Situ Hybridization，F(xiàn)ISH）利用熒光標(biāo)記的DNA探針，與分裂間期或中期細(xì)胞雜交，對(duì)染色體進(jìn)行檢測(cè)。相對(duì)于傳統(tǒng)核型分析，F(xiàn)ISH檢測(cè)周期短（約24小時(shí)），精度高（可達(dá)1Kb）。但是，該方法目前不能檢測(cè)全基因組的所有23對(duì)染色體，只能檢測(cè)其中的5-9對(duì)染色體。因此相對(duì)于染色體核型分析來說，雖然可以更精確和更精細(xì)地對(duì)基因進(jìn)行定位分析，但失去了核型分析的宏觀性。因此，在臨床應(yīng)用中，F(xiàn)ISH往往與核型分析結(jié)合應(yīng)用。

芯片技術(shù)

芯片技術(shù)（Array CGH或SNP Array ）， 一種基于芯片平臺(tái)的全基因組DNA拷貝數(shù)變異分析技術(shù)。Array CGH是將待測(cè)樣本和對(duì)照正常樣本分別用不同顏色的熒光染料標(biāo)記，和微陣列芯片進(jìn)行雜交，通過比較染色體上熒光信號(hào)的顏色及相對(duì)強(qiáng)弱便可判斷染色體的拷貝數(shù)變化；SNP Array通過分析SNP的雜合性丟失或者雜合性異?？焖贆z測(cè)待測(cè)樣本的拷貝數(shù)變化。與熒光原位雜交技術(shù)（FISH）相比，芯片技術(shù)具有更高的分辨率和靈敏度，全基因組覆蓋，一次能檢測(cè)23對(duì)染色體。不過覆蓋均一性不好，有的區(qū)域容易漏檢，檢測(cè)成本較高，價(jià)格昂貴，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

高通量測(cè)序技術(shù)

高通量測(cè)序技術(shù)又稱下一代測(cè)序技術(shù)（Next-generation Sequencing Technology，NGS），能一次對(duì)幾百萬條DNA分子進(jìn)行序列測(cè)定，實(shí)現(xiàn)高通量、高效率、高準(zhǔn)確度、低運(yùn)行成本。運(yùn)用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)CNVs即CNV-Seq，可一次性檢測(cè)全部23對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)及數(shù)目異常，與芯片技術(shù)相比，覆蓋度更高更均勻，結(jié)果更精準(zhǔn)，性價(jià)比更高。

科諾安全面排查胚胎染色體異常

科諾安染色體疾病檢測(cè)（以下簡(jiǎn)稱科諾安）作為CNV-Seq的領(lǐng)先產(chǎn)品，早在2013年初，即與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作，對(duì)收集的72例臨床樣本進(jìn)行科諾安回顧性臨床研究，研究采用雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并將科諾安檢測(cè)結(jié)果與SNP 芯片結(jié)果進(jìn)行比對(duì)。結(jié)果【10】顯示，科諾安和SNP 芯片對(duì)于已知致病CNVs都能達(dá)到100%的檢出，但在對(duì)于某些致病性未知的CNVs檢測(cè)上，科諾安則明顯優(yōu)于SNP芯片。

科諾安目前在臨床已與全國400多家醫(yī)院聯(lián)合開展，流產(chǎn)物檢測(cè)已突破10000例，檢測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)顯示：有明確染色體異常的樣本占52%，檢出致病性未知CNV的樣本占10%，沒有染色體異常的樣本占38%。醫(yī)|學(xué)教育網(wǎng)搜集整理與最新Sahoo T等【6】發(fā)表的高密度SNP芯片的科研結(jié)果相比，毫不遜色。同時(shí)與SNP芯片相比，科諾安還具有檢測(cè)成功率更高，全基因組覆蓋更均勻，能發(fā)現(xiàn)更多新的CNVs，性價(jià)比更高等諸多更適合于臨床大規(guī)模開展的優(yōu)勢(shì)。