一、前言

“中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療”專家共識于2009年10月公布以來，深受歡迎。為滿足廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者和患者之需，2011年9月編寫組經(jīng)協(xié)商，除更新“共識”外，還增加以下內(nèi)容：毛細胞型星形膠質(zhì)瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤(DNET)、節(jié)細胞瘤、節(jié)細胞膠質(zhì)瘤、WHO II級膠質(zhì)瘤(如彌漫性星形膠質(zhì)瘤、少突膠質(zhì)瘤和室管膜瘤等)、WHO III級、IV級中的腦膠質(zhì)瘤病、髓母細胞瘤和幕上神經(jīng)外胚葉瘤等。本次編寫者還包括神經(jīng)病理專家、神經(jīng)影像學(xué)專家和康復(fù)專家。編寫仍保持編寫“共識”的程序，即按循證醫(yī)學(xué)五級分類，隨機對照試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)以及臨床指南評估系統(tǒng)(AGREE)程序，多人針對某一問題進行磋商，評估文獻的證據(jù)質(zhì)量，達成推薦級別。編寫組經(jīng)反復(fù)討論和修改，制定《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》，供臨床醫(yī)生和有關(guān)部門參考應(yīng)用。

二、概述

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，主要有4種病理類型：星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤和混合性膠質(zhì)瘤。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為I ——IV級。低級別膠質(zhì)瘤(LGG，WHO I—— II級)常見的有毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤和室管膜巨細胞星形細胞瘤等。此外還包括混合型膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，如節(jié)細胞膠質(zhì)瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤等。近30年來，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增。根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計，惡性膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70\%。在惡性膠質(zhì)瘤中，間變性星形細胞瘤(AA，WHO III級)和多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM，WHO IV級)最常見，其中GBM約占所有膠質(zhì)瘤的50\%。

膠質(zhì)瘤的具體發(fā)病機制尚不明了，目前確定的兩個危險因素為暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合癥相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變。近年來，對TP53基因突變、P53蛋白表達和腫瘤干細胞的研究，是惡性膠質(zhì)瘤發(fā)病機制研究的熱點。

目前，膠質(zhì)瘤診斷主要依靠CT及MRI，一些新的MRI，如DTI、DWI、PWI、MRS、fMRI有助于提高診斷水平和判斷預(yù)后。PET、SPECT有助于鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死。而最終，需通過腫瘤切除術(shù)或活檢術(shù)明確病理學(xué)診斷。形態(tài)觀察仍是病理診斷的基礎(chǔ)，一些分子生物學(xué)標(biāo)記物對確定分子亞型、個體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義，如膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、Ki-67抗原等(I級證據(jù))。

膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除為主，并結(jié)合放療和化療等。功能MRI、術(shù)中MRI、神經(jīng)導(dǎo)航、皮層電刺激、術(shù)中喚醒麻醉等技術(shù)的應(yīng)用有助于安全地、最大范圍地切除腫瘤。放療可殺滅或抑制殘余瘤細胞，延長生存期;分割外放射治療已成為惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。近年來多種劑量分割方法、多種放療方式[三維適形放療(3D-CRT)、調(diào)強放療(IMRT)、間質(zhì)內(nèi)近距離放療和立體定向外科等]以及新放療設(shè)備的應(yīng)用提高了放療效果。替莫唑胺(TMZ)同步放療聯(lián)合輔助化療已成為新診斷GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。如何預(yù)知惡性膠質(zhì)瘤對化療藥物的反應(yīng)性，降低化療抗性是化療的治療焦點。內(nèi)源性O(shè)6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)甲基化水平及染色體1p/19q雜合性缺失可分別作為GBM和少突膠質(zhì)細胞瘤化療反應(yīng)及預(yù)后的預(yù)測因素。

現(xiàn)今，神經(jīng)影像學(xué)及膠質(zhì)瘤的治療均取得了一定的進展，但膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍無顯著改善。膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復(fù)科等多學(xué)科合作，采取個體化綜合治療，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(盡可能基于I級證據(jù))，優(yōu)化和規(guī)范治療方案，以期達到最大治療效益，盡可能地延長患者無進展生存期，提高生存質(zhì)量。

三、影像學(xué)診斷

強烈推薦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)診斷以MRI平掃加增強為主，CT為輔。MRI平掃加增強檢查不僅可鑒別膠質(zhì)瘤與部分非腫瘤病變，避免不必要的手術(shù)，而且有助于膠質(zhì)瘤分級、實時發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)中移位，明確膠質(zhì)瘤侵犯范圍，幫助腫瘤立體定向活檢區(qū)域選擇，有利于膠質(zhì)瘤的切除和預(yù)后評估。推薦MRI特殊功能檢查、PET和SPECT用于鑒別診斷、術(shù)前評估、療效評價和術(shù)后隨訪。

四、病理診斷及分子生物學(xué)標(biāo)記

強烈推薦嚴(yán)格按照2007年第四版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》藍皮書，對膠質(zhì)瘤進行病理診斷和分級;為配合膠質(zhì)瘤患者的治療、療效觀察及判斷預(yù)后，根據(jù)各級醫(yī)院的實際情況，對膠質(zhì)瘤進行選擇性的分子生物學(xué)標(biāo)記。LGG檢測IDH1基因突變和染色體1p/19q雜合性缺失對臨床預(yù)后判斷具有重要意義。具有向星形膠質(zhì)細胞分化特征的膠質(zhì)瘤及60\%——70\%少突膠質(zhì)細胞瘤對GFAP呈陽性表達(I級證據(jù))。少突膠質(zhì)細胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子(Olig2)對鑒別少突膠質(zhì)細胞瘤及星形細胞來源的膠質(zhì)瘤具有一定的參考價值。Ki-67增殖指數(shù)與腫瘤的分化程度、浸潤或轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系，是判斷腫瘤預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一(I級證據(jù))。神經(jīng)元特異核蛋白(NeuN)對判斷腫瘤中的神經(jīng)元成份具有重要意義，主要用于膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤及神經(jīng)細胞瘤的診斷及鑒別診斷。

根據(jù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的分子生物學(xué)標(biāo)記，可將髓母細胞瘤分成若干種分子亞型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。這種分類對于臨床制定更優(yōu)化的治療方案及準(zhǔn)確判斷預(yù)后有重要意義(II級證據(jù))，但還有待于臨床病理大樣本量的進一步驗證。

強烈推薦膠質(zhì)瘤分級的基本原則為以下已被廣大神經(jīng)病理醫(yī)師所接受的7項(I級證據(jù))：瘤細胞密度;瘤細胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分;瘤細胞核的高度異形性或非典型性，出現(xiàn)多核和巨核;高度的核分裂活性;血管內(nèi)皮細胞增生(出現(xiàn)腎小球樣血管增生);壞死(假柵狀壞死)和Ki-67增殖指數(shù)升高。

膠質(zhì)瘤的病理診斷中，應(yīng)獲取最大程度的腫瘤組織標(biāo)本，并由神經(jīng)病理專科醫(yī)師參與復(fù)檢，有條件的醫(yī)院可開展分子病理學(xué)檢查，流程詳見圖1。

五、手術(shù)治療

手術(shù)切除是膠質(zhì)瘤首選治療策略。強烈推薦以最大范圍安全切除腫瘤為手術(shù)基本原則。推薦不能安全全切腫瘤者，可酌情采用腫瘤部分切除術(shù)、開顱活檢術(shù)或立體定向(或?qū)Ш较?穿刺活檢術(shù)，以明確腫瘤的組織病理學(xué)診斷。

強烈推薦對于局限于腦葉的原發(fā)性高級別(WHO III——IV級)或低級別(WHO II級)惡性膠質(zhì)瘤應(yīng)爭取最大范圍安全切除腫瘤?；谀z質(zhì)瘤膨脹性浸潤性的生長方式及血供特點，推薦采用顯微神經(jīng)外科技術(shù)，以腦溝、腦回為邊界，沿腫瘤邊緣白質(zhì)纖維束走向作解剖性切除，以最小程度的組織和神經(jīng)功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除，并明確組織病理學(xué)診斷。

對于優(yōu)勢半球彌漫浸潤性生長;病灶侵及雙側(cè)半球;老年患者(>65歲);術(shù)前神經(jīng)功能狀況較差(KPS<70)，腦內(nèi)深部或腦干部位的惡性腦膠質(zhì)瘤，腦膠質(zhì)瘤病，推薦酌情采用腫瘤部分切除術(shù)、開顱活檢術(shù)或立體定向(或?qū)Ш较?穿刺活檢。腫瘤部分切除術(shù)具有比單純活檢術(shù)更高的生存優(yōu)勢?；顧z主要適用于鄰近功能區(qū)皮質(zhì)或位置深在而臨床無法手術(shù)切除的病灶?；顧z主要包括立體定向(或?qū)Ш较?活檢和開顱手術(shù)活檢。立體定向(或?qū)Ш较?活檢適用于位置更加深在的病灶，而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區(qū)皮質(zhì)的病灶。

強烈推薦于手術(shù)后早期(<72 h)復(fù)查MRI，以手術(shù)前和手術(shù)后影像學(xué)檢查的容積定量分析為標(biāo)準(zhǔn)，評估膠質(zhì)瘤切除范圍。高級別惡性膠質(zhì)瘤的MRI的T1WI增強掃描是目前公認的影像學(xué)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)&rdquo1473低級別惡性膠質(zhì)瘤宜采用MRI的T2WI或FLAIR序列影像。在不具備復(fù)查MRI條件的單位，推薦于術(shù)后早期(<72 h)復(fù)查CT。

影像導(dǎo)引外科新技術(shù)有助于實現(xiàn)最大范圍安全切除惡性腦膠質(zhì)瘤。推薦常規(guī)神經(jīng)導(dǎo)航、功能神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)(例如皮層功能定位和皮層下刺激神經(jīng)傳導(dǎo)束定位)、術(shù)中MRI實時影像神經(jīng)導(dǎo)航?？赏扑]熒光引導(dǎo)顯微手術(shù)、術(shù)中B超影像實時定位、術(shù)前及術(shù)中DTI以明確腫瘤與周圍神經(jīng)束的空間解剖關(guān)系、術(shù)前及術(shù)中BOLD-fMRI判斷腫瘤與功能皮層的關(guān)系。

六、放射治療

強烈推薦采用6-10MV X線常規(guī)分割(1.8——2.0 Gy/次，5次/周)外照射;不推薦SRT和SBT作為術(shù)后初始的治療方式;推薦3D-CRT或IMRT技術(shù)的應(yīng)用;靶區(qū)勾畫時需參考術(shù)前和術(shù)后的影像資料，以MR為主要依據(jù)，輔以fMRI、PET-CT等檢查有助于靶區(qū)的確定，推薦有條件的單位開展CT/MR圖像融合進行治療計劃設(shè)計。

膠質(zhì)瘤經(jīng)放療后，可能出現(xiàn)假性進展，特別是TMZ同步放化療后假性進展的發(fā)生率增加，出現(xiàn)假性進展的時間提前，與復(fù)發(fā)、放射性壞死等鑒別困難，需特別關(guān)注。

高級別膠質(zhì)瘤[HGG，包括GBM、AA、間變少突細胞瘤(AO)和間變少突星形細胞瘤(AOA)]推薦術(shù)后盡早開始放療。推薦腫瘤局部照射，標(biāo)準(zhǔn)劑量為60 Gy。GTV為MRI T1增強圖像顯示的術(shù)后殘留腫瘤和(或)術(shù)腔。CTV1為GTV外擴2 cm，劑量46——50 Gy。CTV2為GTV外擴1 cm，劑量10——14 Gy。強烈推薦TMZ 75 mg/m2同步放化療，并隨后行6個周期的TMZ輔助化療(參見GBM化療)。

大腦膠質(zhì)瘤病推薦腫瘤局部照射，劑量50——60 Gy;或全腦照射，劑量40——45 Gy。GTV為MRI FLAIR/T2加權(quán)像上的異常信號區(qū)域。CTV為MRI FLAIR/T2加權(quán)像上的異常信號區(qū)域+外放2——3 cm。

對于LGG，推薦對腫瘤完全切除者，若預(yù)后因素屬低危者可定期觀察;若預(yù)后因素屬高危者應(yīng)予早期放療。推薦對術(shù)后有腫瘤殘留者進行早期放療。GTV為MRI FLAIR/T2加權(quán)像上的異常信號區(qū)域。CTV為GTV或/和術(shù)腔邊緣外擴1——2 cm。強烈推薦LGG放療的總劑量為45——54 Gy，分次劑量為1.8——2.0 Gy。

對于室管膜瘤，推薦對手術(shù)全切者進行早期局部放療或觀察，部分切除或間變性室管膜瘤者術(shù)后需放療;若脊髓MRI和CFS脫落細胞檢查均陰性，應(yīng)行腫瘤局部照射;若上述檢查有一項陽性，應(yīng)全腦全脊髓照射(CSI)。預(yù)防性CSI無顯著獲益。使用術(shù)前和術(shù)后影像來確定局部靶區(qū)，通常使用MRI的T1增強像或T2/FLAIR像。GTV為術(shù)前腫瘤侵犯的解剖區(qū)域和術(shù)后MRI信號異常區(qū)域。CTV為GTV外擴1——2 cm。推薦顱內(nèi)腫瘤局部劑量54——59.4 Gy，全腦全脊髓劑量30——36 Gy，脊髓腫瘤局部劑量45 Gy，分次劑量均為1.8——2 Gy。

髓母細胞瘤建議術(shù)后24——72 h做腦增強MRI，術(shù)后2——3周做脊髓增強MRI，腦積液細胞學(xué)檢查應(yīng)在術(shù)后2周以后。強烈推薦CSI+后顱凹加量照射(PF)，照射分割劑量1.8 Gy/次。推薦3D-CRT、IMRT技術(shù)照射。小于3歲的幼兒，化療占重要地位。

七、化學(xué)治療

新診斷的GBM(WHO IV級)：強烈推薦TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療：放療的整個療程應(yīng)同步化療，口服TMZ 75 mg/m2，療程42天。放療結(jié)束后4 周，輔助TMZ治療，150 mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個療程，若耐受良好，則在以后化療療程中增至200 mg/m2，推薦輔助TMZ化療6個療程。根據(jù)中國實際國情，亦可使用ACNU(或其他烷化劑BCNU、CCNU)聯(lián)合VM26：ACNU(或其他烷化劑BCNU、CCNU)90 mg/m2，D1，VM-26 60 mg/m2，D1-3，4——6 周1 周期，4——6 個療程。

新診斷的間變性膠質(zhì)瘤(WHO III級)：推薦放療聯(lián)合TMZ(同GBM)或亞硝脲類：PCV方案(洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿);亞硝脲類方案，如ACNU方案。

兒童膠質(zhì)瘤：LGG患兒推薦術(shù)后化療，尤其是不能放療的嬰幼兒。長春新堿+卡鉑、6-硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿(TPCV方案)、低劑量順鉑+依托泊苷和TMZ用于兒童LGG;推薦PCV(長春新堿，CCNU，潑尼松龍)用于兒童HGG;推薦有條件的單位在兒童膠質(zhì)瘤化療前檢測MGMT啟動子區(qū)甲基化。

髓母細胞瘤：一般風(fēng)險(年齡>3歲;術(shù)后腫瘤殘留<1.5 cm3;腫瘤局限在后顱凹而無遠處轉(zhuǎn)移;蛛網(wǎng)膜下腔無播散，無中樞外血源性轉(zhuǎn)移及蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移者)兒童髓母細胞瘤推薦術(shù)后化療，但不能替代放療，不推薦放療前后進行夾心法化療;高風(fēng)險(年齡≤3歲;術(shù)后腫瘤殘留：≥1.5 cm3;有腫瘤遠處播散和轉(zhuǎn)移者)兒童髓母細胞瘤的化療療效尚不理想，沒有證據(jù)支持夾心法化療能能提高總體療效;成人髓母細胞瘤推薦術(shù)后化療，夾心法化療能夠提高總體治療效果。<3歲髓母細胞瘤推薦術(shù)后單獨化療，大劑量沖擊化療可延緩或避免嬰幼兒術(shù)后的放療，手術(shù)全切且無轉(zhuǎn)移的嬰幼兒，單純大劑量化療可替代放療并獲得滿意療效。

LGG：對全切者，無高危因素的可以觀察;有高危因素的建議放療或化療。有殘留者推薦放療或化療。推薦有條件的單位對LGG患者檢測1p19q缺失，若聯(lián)合缺失者可先化療;推薦TMZ作為LGG輔助治療的首選化療藥物。

八、成人高級別復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤與小兒髓母細胞瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤復(fù)發(fā)的治療與隨訪

復(fù)發(fā)腫瘤出現(xiàn)明顯占位效應(yīng)且一般狀態(tài)良好的患者，首選手術(shù)，同時結(jié)合其他治療;首次治療中未行TMZ聯(lián)合放化療的患者，采用標(biāo)準(zhǔn)化的TMZ聯(lián)合放化療及輔助化療方案(Stupp方案);放療和TMZ均失敗后，采用臨床試驗性治療，即劑量-強度TMZ療法、靶向分子抑制劑療法、抗血管生成療法、基因療法、免疫療法和腦內(nèi)注射靶向免疫毒素等;不適合進行臨床試驗治療或沒有條件、途徑接受臨床試驗治療者，可采用貝伐珠單抗單藥治療或貝伐珠單抗聯(lián)合另外第二種藥物(如依立替康)。已放療但仍進展的間變型少突膠質(zhì)細胞瘤患者，選用PCV方案或TMZ;1p/19q位點缺失的少突細胞腫瘤對治療的反應(yīng)比較明顯，提示此類患者治療之前應(yīng)明確1p/19q位點的缺失情況。不推薦卡氯芥為首選化療方案。骨髓儲備功能差或者對化療耐受性差的患者，選擇高精度放療(如立體定向放射外科治療)或貝伐珠單抗單藥治療。

強烈推薦復(fù)查臨床基本情況，包括全身情況、認知和精神心理狀況、神經(jīng)系統(tǒng)體征及體格檢查、必要的輔助檢查以及影像學(xué)復(fù)查。建議多領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c，包括神經(jīng)外科學(xué)、放療和化療、神經(jīng)病學(xué)、影像學(xué)、精神心理學(xué)、護理學(xué)與康復(fù)治療學(xué)等。評估腫瘤的控制情況首選MRI平掃(T1、T2(Flair)、DWI)及T1增強掃描，除非有禁忌(I級證據(jù))。

目前無高級別證據(jù)來確定隨訪的時間及間隔。高級別星形細胞瘤，常規(guī)隨訪間隔為1——3個月;低級別星形細胞瘤為3——6個月。應(yīng)根據(jù)腫瘤的組織病理、切除程度和腫瘤殘余情況、是否出現(xiàn)新癥狀、是否參加了臨床試驗、依從性和健康狀態(tài)來個體化確定隨訪間隔。

九、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤的康復(fù)治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤是惡性腫瘤，但早期發(fā)現(xiàn)并經(jīng)臨床處理的患者，也可回歸家庭，延長壽命?？祻?fù)治療可有效地改善患者的生存質(zhì)量，是非常必要和重要的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤所致中樞神經(jīng)受損引起的功能障礙，建議采用國際上常用的功能評定手段、量表與技術(shù)進行評定。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤所致中樞神經(jīng)受損引起的功能障礙的康復(fù)治療的方法為個體化方案的綜合治療，包括物理治療、作業(yè)治療、言語治療、康復(fù)工程、抗痙攣治療、康復(fù)護理、營養(yǎng)支持、娛樂治療、鎮(zhèn)痛、心理治療和中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療，并可配合相關(guān)的藥物治療等。