一、前言

“中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質瘤診斷和治療”專家共識于2009年10月公布以來，深受歡迎。為滿足廣大臨床醫(yī)務工作者和患者之需，2011年9月編寫組經(jīng)協(xié)商，除更新“共識”外，還增加以下內容：毛細胞型星形膠質瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤(DNET)、節(jié)細胞瘤、節(jié)細胞膠質瘤、WHO II級膠質瘤(如彌漫性星形膠質瘤、少突膠質瘤和室管膜瘤等)、WHO III級、IV級中的腦膠質瘤病、髓母細胞瘤和幕上神經(jīng)外胚葉瘤等。本次編寫者還包括神經(jīng)病理專家、神經(jīng)影像學專家和康復專家。編寫仍保持編寫“共識”的程序，即按循證醫(yī)學五級分類，隨機對照試驗報告統(tǒng)一標準(CONSORT)以及臨床指南評估系統(tǒng)(AGREE)程序，多人針對某一問題進行磋商，評估文獻的證據(jù)質量，達成推薦級別。編寫組經(jīng)反復討論和修改，制定《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘤診斷和治療指南》，供臨床醫(yī)生和有關部門參考應用。

二、概述

膠質瘤是最常見的原發(fā)性顱內腫瘤，主要有4種病理類型：星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤、室管膜瘤和混合性膠質瘤。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質瘤分為I ——IV級。低級別膠質瘤(LGG，WHO I—— II級)常見的有毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤和室管膜巨細胞星形細胞瘤等。此外還包括混合型膠質神經(jīng)元腫瘤，如節(jié)細胞膠質瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤等。近30年來，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增。根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計，惡性膠質瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70\%。在惡性膠質瘤中，間變性星形細胞瘤(AA，WHO III級)和多形性膠質母細胞瘤(GBM，WHO IV級)最常見，其中GBM約占所有膠質瘤的50\%。

膠質瘤的具體發(fā)病機制尚不明了，目前確定的兩個危險因素為暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合癥相關的高外顯率基因遺傳突變。近年來，對TP53基因突變、P53蛋白表達和腫瘤干細胞的研究，是惡性膠質瘤發(fā)病機制研究的熱點。

目前，膠質瘤診斷主要依靠CT及MRI，一些新的MRI，如DTI、DWI、PWI、MRS、fMRI有助于提高診斷水平和判斷預后。PET、SPECT有助于鑒別腫瘤復發(fā)與放射性壞死。而最終，需通過腫瘤切除術或活檢術明確病理學診斷。形態(tài)觀察仍是病理診斷的基礎，一些分子生物學標記物對確定分子亞型、個體化治療及臨床預后判斷具有重要意義，如膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、Ki-67抗原等(I級證據(jù))。

膠質瘤的治療以手術切除為主，并結合放療和化療等。功能MRI、術中MRI、神經(jīng)導航、皮層電刺激、術中喚醒麻醉等技術的應用有助于安全地、最大范圍地切除腫瘤。放療可殺滅或抑制殘余瘤細胞，延長生存期;分割外放射治療已成為惡性膠質瘤的標準療法。近年來多種劑量分割方法、多種放療方式[三維適形放療(3D-CRT)、調強放療(IMRT)、間質內近距離放療和立體定向外科等]以及新放療設備的應用提高了放療效果。替莫唑胺(TMZ)同步放療聯(lián)合輔助化療已成為新診斷GBM的標準治療方案。如何預知惡性膠質瘤對化療藥物的反應性，降低化療抗性是化療的治療焦點。內源性O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)甲基化水平及染色體1p/19q雜合性缺失可分別作為GBM和少突膠質細胞瘤化療反應及預后的預測因素。

現(xiàn)今，神經(jīng)影像學及膠質瘤的治療均取得了一定的進展，但膠質瘤的預后仍無顯著改善。膠質瘤的治療需要神經(jīng)外科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復科等多學科合作，采取個體化綜合治療，遵循循證醫(yī)學證據(jù)(盡可能基于I級證據(jù))，優(yōu)化和規(guī)范治療方案，以期達到最大治療效益，盡可能地延長患者無進展生存期，提高生存質量。

三、影像學診斷

強烈推薦膠質瘤的影像學診斷以MRI平掃加增強為主，CT為輔。MRI平掃加增強檢查不僅可鑒別膠質瘤與部分非腫瘤病變，避免不必要的手術，而且有助于膠質瘤分級、實時發(fā)現(xiàn)腫瘤術中移位，明確膠質瘤侵犯范圍，幫助腫瘤立體定向活檢區(qū)域選擇，有利于膠質瘤的切除和預后評估。推薦MRI特殊功能檢查、PET和SPECT用于鑒別診斷、術前評估、療效評價和術后隨訪。

四、病理診斷及分子生物學標記

強烈推薦嚴格按照2007年第四版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》藍皮書，對膠質瘤進行病理診斷和分級;為配合膠質瘤患者的治療、療效觀察及判斷預后，根據(jù)各級醫(yī)院的實際情況，對膠質瘤進行選擇性的分子生物學標記。LGG檢測IDH1基因突變和染色體1p/19q雜合性缺失對臨床預后判斷具有重要意義。具有向星形膠質細胞分化特征的膠質瘤及60\%——70\%少突膠質細胞瘤對GFAP呈陽性表達(I級證據(jù))。少突膠質細胞特異性核轉錄因子(Olig2)對鑒別少突膠質細胞瘤及星形細胞來源的膠質瘤具有一定的參考價值。Ki-67增殖指數(shù)與腫瘤的分化程度、浸潤或轉移及預后有密切關系，是判斷腫瘤預后的重要參考指標之一(I級證據(jù))。神經(jīng)元特異核蛋白(NeuN)對判斷腫瘤中的神經(jīng)元成份具有重要意義，主要用于膠質神經(jīng)元腫瘤及神經(jīng)細胞瘤的診斷及鑒別診斷。

根據(jù)信號轉導通路相關的分子生物學標記，可將髓母細胞瘤分成若干種分子亞型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。這種分類對于臨床制定更優(yōu)化的治療方案及準確判斷預后有重要意義(II級證據(jù))，但還有待于臨床病理大樣本量的進一步驗證。

強烈推薦膠質瘤分級的基本原則為以下已被廣大神經(jīng)病理醫(yī)師所接受的7項(I級證據(jù))：瘤細胞密度;瘤細胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分;瘤細胞核的高度異形性或非典型性，出現(xiàn)多核和巨核;高度的核分裂活性;血管內皮細胞增生(出現(xiàn)腎小球樣血管增生);壞死(假柵狀壞死)和Ki-67增殖指數(shù)升高。

膠質瘤的病理診斷中，應獲取最大程度的腫瘤組織標本，并由神經(jīng)病理專科醫(yī)師參與復檢，有條件的醫(yī)院可開展分子病理學檢查，流程詳見圖1。

五、手術治療

手術切除是膠質瘤首選治療策略。強烈推薦以最大范圍安全切除腫瘤為手術基本原則。推薦不能安全全切腫瘤者，可酌情采用腫瘤部分切除術、開顱活檢術或立體定向(或導航下)穿刺活檢術，以明確腫瘤的組織病理學診斷。

強烈推薦對于局限于腦葉的原發(fā)性高級別(WHO III——IV級)或低級別(WHO II級)惡性膠質瘤應爭取最大范圍安全切除腫瘤?；谀z質瘤膨脹性浸潤性的生長方式及血供特點，推薦采用顯微神經(jīng)外科技術，以腦溝、腦回為邊界，沿腫瘤邊緣白質纖維束走向作解剖性切除，以最小程度的組織和神經(jīng)功能損傷獲得最大程度的腫瘤切除，并明確組織病理學診斷。

對于優(yōu)勢半球彌漫浸潤性生長;病灶侵及雙側半球;老年患者(>65歲);術前神經(jīng)功能狀況較差(KPS<70)，腦內深部或腦干部位的惡性腦膠質瘤，腦膠質瘤病，推薦酌情采用腫瘤部分切除術、開顱活檢術或立體定向(或導航下)穿刺活檢。腫瘤部分切除術具有比單純活檢術更高的生存優(yōu)勢?；顧z主要適用于鄰近功能區(qū)皮質或位置深在而臨床無法手術切除的病灶。活檢主要包括立體定向(或導航下)活檢和開顱手術活檢。立體定向(或導航下)活檢適用于位置更加深在的病灶，而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區(qū)皮質的病灶。

強烈推薦于手術后早期(<72 h)復查MRI，以手術前和手術后影像學檢查的容積定量分析為標準，評估膠質瘤切除范圍。高級別惡性膠質瘤的MRI的T1WI增強掃描是目前公認的影像學診斷“金標準&rdquo1473低級別惡性膠質瘤宜采用MRI的T2WI或FLAIR序列影像。在不具備復查MRI條件的單位，推薦于術后早期(<72 h)復查CT。

影像導引外科新技術有助于實現(xiàn)最大范圍安全切除惡性腦膠質瘤。推薦常規(guī)神經(jīng)導航、功能神經(jīng)導航、術中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(例如皮層功能定位和皮層下刺激神經(jīng)傳導束定位)、術中MRI實時影像神經(jīng)導航?？赏扑]熒光引導顯微手術、術中B超影像實時定位、術前及術中DTI以明確腫瘤與周圍神經(jīng)束的空間解剖關系、術前及術中BOLD-fMRI判斷腫瘤與功能皮層的關系。

六、放射治療

強烈推薦采用6-10MV X線常規(guī)分割(1.8——2.0 Gy/次，5次/周)外照射;不推薦SRT和SBT作為術后初始的治療方式;推薦3D-CRT或IMRT技術的應用;靶區(qū)勾畫時需參考術前和術后的影像資料，以MR為主要依據(jù)，輔以fMRI、PET-CT等檢查有助于靶區(qū)的確定，推薦有條件的單位開展CT/MR圖像融合進行治療計劃設計。

膠質瘤經(jīng)放療后，可能出現(xiàn)假性進展，特別是TMZ同步放化療后假性進展的發(fā)生率增加，出現(xiàn)假性進展的時間提前，與復發(fā)、放射性壞死等鑒別困難，需特別關注。

高級別膠質瘤[HGG，包括GBM、AA、間變少突細胞瘤(AO)和間變少突星形細胞瘤(AOA)]推薦術后盡早開始放療。推薦腫瘤局部照射，標準劑量為60 Gy。GTV為MRI T1增強圖像顯示的術后殘留腫瘤和(或)術腔。CTV1為GTV外擴2 cm，劑量46——50 Gy。CTV2為GTV外擴1 cm，劑量10——14 Gy。強烈推薦TMZ 75 mg/m2同步放化療，并隨后行6個周期的TMZ輔助化療(參見GBM化療)。

大腦膠質瘤病推薦腫瘤局部照射，劑量50——60 Gy;或全腦照射，劑量40——45 Gy。GTV為MRI FLAIR/T2加權像上的異常信號區(qū)域。CTV為MRI FLAIR/T2加權像上的異常信號區(qū)域+外放2——3 cm。

對于LGG，推薦對腫瘤完全切除者，若預后因素屬低危者可定期觀察;若預后因素屬高危者應予早期放療。推薦對術后有腫瘤殘留者進行早期放療。GTV為MRI FLAIR/T2加權像上的異常信號區(qū)域。CTV為GTV或/和術腔邊緣外擴1——2 cm。強烈推薦LGG放療的總劑量為45——54 Gy，分次劑量為1.8——2.0 Gy。

對于室管膜瘤，推薦對手術全切者進行早期局部放療或觀察，部分切除或間變性室管膜瘤者術后需放療;若脊髓MRI和CFS脫落細胞檢查均陰性，應行腫瘤局部照射;若上述檢查有一項陽性，應全腦全脊髓照射(CSI)。預防性CSI無顯著獲益。使用術前和術后影像來確定局部靶區(qū)，通常使用MRI的T1增強像或T2/FLAIR像。GTV為術前腫瘤侵犯的解剖區(qū)域和術后MRI信號異常區(qū)域。CTV為GTV外擴1——2 cm。推薦顱內腫瘤局部劑量54——59.4 Gy，全腦全脊髓劑量30——36 Gy，脊髓腫瘤局部劑量45 Gy，分次劑量均為1.8——2 Gy。

髓母細胞瘤建議術后24——72 h做腦增強MRI，術后2——3周做脊髓增強MRI，腦積液細胞學檢查應在術后2周以后。強烈推薦CSI+后顱凹加量照射(PF)，照射分割劑量1.8 Gy/次。推薦3D-CRT、IMRT技術照射。小于3歲的幼兒，化療占重要地位。

七、化學治療

新診斷的GBM(WHO IV級)：強烈推薦TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療：放療的整個療程應同步化療，口服TMZ 75 mg/m2，療程42天。放療結束后4 周，輔助TMZ治療，150 mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個療程，若耐受良好，則在以后化療療程中增至200 mg/m2，推薦輔助TMZ化療6個療程。根據(jù)中國實際國情，亦可使用ACNU(或其他烷化劑BCNU、CCNU)聯(lián)合VM26：ACNU(或其他烷化劑BCNU、CCNU)90 mg/m2，D1，VM-26 60 mg/m2，D1-3，4——6 周1 周期，4——6 個療程。

新診斷的間變性膠質瘤(WHO III級)：推薦放療聯(lián)合TMZ(同GBM)或亞硝脲類：PCV方案(洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿);亞硝脲類方案，如ACNU方案。

兒童膠質瘤：LGG患兒推薦術后化療，尤其是不能放療的嬰幼兒。長春新堿+卡鉑、6-硫鳥嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+長春新堿(TPCV方案)、低劑量順鉑+依托泊苷和TMZ用于兒童LGG;推薦PCV(長春新堿，CCNU，潑尼松龍)用于兒童HGG;推薦有條件的單位在兒童膠質瘤化療前檢測MGMT啟動子區(qū)甲基化。

髓母細胞瘤：一般風險(年齡>3歲;術后腫瘤殘留<1.5 cm3;腫瘤局限在后顱凹而無遠處轉移;蛛網(wǎng)膜下腔無播散，無中樞外血源性轉移及蛛網(wǎng)膜下腔轉移者)兒童髓母細胞瘤推薦術后化療，但不能替代放療，不推薦放療前后進行夾心法化療;高風險(年齡≤3歲;術后腫瘤殘留：≥1.5 cm3;有腫瘤遠處播散和轉移者)兒童髓母細胞瘤的化療療效尚不理想，沒有證據(jù)支持夾心法化療能能提高總體療效;成人髓母細胞瘤推薦術后化療，夾心法化療能夠提高總體治療效果。<3歲髓母細胞瘤推薦術后單獨化療，大劑量沖擊化療可延緩或避免嬰幼兒術后的放療，手術全切且無轉移的嬰幼兒，單純大劑量化療可替代放療并獲得滿意療效。

LGG：對全切者，無高危因素的可以觀察;有高危因素的建議放療或化療。有殘留者推薦放療或化療。推薦有條件的單位對LGG患者檢測1p19q缺失，若聯(lián)合缺失者可先化療;推薦TMZ作為LGG輔助治療的首選化療藥物。

八、成人高級別復發(fā)膠質瘤與小兒髓母細胞瘤、室管膜瘤、星形細胞瘤復發(fā)的治療與隨訪

復發(fā)腫瘤出現(xiàn)明顯占位效應且一般狀態(tài)良好的患者，首選手術，同時結合其他治療;首次治療中未行TMZ聯(lián)合放化療的患者，采用標準化的TMZ聯(lián)合放化療及輔助化療方案(Stupp方案);放療和TMZ均失敗后，采用臨床試驗性治療，即劑量-強度TMZ療法、靶向分子抑制劑療法、抗血管生成療法、基因療法、免疫療法和腦內注射靶向免疫毒素等;不適合進行臨床試驗治療或沒有條件、途徑接受臨床試驗治療者，可采用貝伐珠單抗單藥治療或貝伐珠單抗聯(lián)合另外第二種藥物(如依立替康)。已放療但仍進展的間變型少突膠質細胞瘤患者，選用PCV方案或TMZ;1p/19q位點缺失的少突細胞腫瘤對治療的反應比較明顯，提示此類患者治療之前應明確1p/19q位點的缺失情況。不推薦卡氯芥為首選化療方案。骨髓儲備功能差或者對化療耐受性差的患者，選擇高精度放療(如立體定向放射外科治療)或貝伐珠單抗單藥治療。

強烈推薦復查臨床基本情況，包括全身情況、認知和精神心理狀況、神經(jīng)系統(tǒng)體征及體格檢查、必要的輔助檢查以及影像學復查。建議多領域專家參與，包括神經(jīng)外科學、放療和化療、神經(jīng)病學、影像學、精神心理學、護理學與康復治療學等。評估腫瘤的控制情況首選MRI平掃(T1、T2(Flair)、DWI)及T1增強掃描，除非有禁忌(I級證據(jù))。

目前無高級別證據(jù)來確定隨訪的時間及間隔。高級別星形細胞瘤，常規(guī)隨訪間隔為1——3個月;低級別星形細胞瘤為3——6個月。應根據(jù)腫瘤的組織病理、切除程度和腫瘤殘余情況、是否出現(xiàn)新癥狀、是否參加了臨床試驗、依從性和健康狀態(tài)來個體化確定隨訪間隔。

九、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘤的康復治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘤是惡性腫瘤，但早期發(fā)現(xiàn)并經(jīng)臨床處理的患者，也可回歸家庭，延長壽命?？祻椭委熆捎行У馗纳苹颊叩纳尜|量，是非常必要和重要的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘤所致中樞神經(jīng)受損引起的功能障礙，建議采用國際上常用的功能評定手段、量表與技術進行評定。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘤所致中樞神經(jīng)受損引起的功能障礙的康復治療的方法為個體化方案的綜合治療，包括物理治療、作業(yè)治療、言語治療、康復工程、抗痙攣治療、康復護理、營養(yǎng)支持、娛樂治療、鎮(zhèn)痛、心理治療和中國傳統(tǒng)醫(yī)學治療，并可配合相關的藥物治療等。